作為胃腸道中的一大常見(jiàn)惡性腫瘤，結(jié)直腸癌（CRC）已經(jīng)躋身全世界所有癌癥中發(fā)病率的第三名，死亡率也緊隨其后，位于第四。每年有至少140萬(wàn)人被確診，死亡人數(shù)也超過(guò)發(fā)病人數(shù)的一半，其中，我國(guó)的患者均占到1/4左右！

　　對(duì)于一個(gè)癌癥，要想找到治療方法就要先知道為什么會(huì)發(fā)病。對(duì)于結(jié)直腸癌來(lái)說(shuō)，它的風(fēng)險(xiǎn)因素有很多，比如年齡、家族病史、炎癥性腸病、過(guò)量飲酒和大量加工肉類或紅肉攝入等等。

　　隨著腸道微生物研究的“崛起”，陸續(xù)有研究人員發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展也和它有一些聯(lián)系。這一次，新的研究就為它如何影響結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展提供了新的“直接證據(jù)”。來(lái)自香港中文大學(xué)的于君教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)與第三軍醫(yī)大學(xué)的研究人員合作，他們將結(jié)直腸癌患者的糞便微生物移植給了有癌癥發(fā)生條件的小鼠，發(fā)現(xiàn)這推動(dòng)、促進(jìn)了小鼠腫瘤的出現(xiàn)！研究發(fā)表在消化領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Gastroenterology》上。

　　近年來(lái)，隨著腸道微生物研究的“崛起”，科學(xué)家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，大腸桿菌、脆弱擬桿菌、具核梭桿菌和厭氧消化鏈球菌等都與結(jié)直腸癌有關(guān)，它們能釋放基因毒素、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境或是刺激免疫細(xì)胞的免疫應(yīng)答等等，但是研究人員一直缺少“直接”的證據(jù)，這次的研究剛好解決了這個(gè)問(wèn)題。

　　在新研究中，研究人員首先用氧化偶氮甲烷（AOM）和抗生素處理了小鼠，AOM是研究中最常用的一種誘導(dǎo)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的“致癌物”，誘導(dǎo)出的小鼠與人散發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)病過(guò)程、分子和組織特點(diǎn)都很相似。接下來(lái)，他們給小鼠分別移植了結(jié)直腸癌患者和健康人的糞便，在第9周的時(shí)候?qū)λ鼈兊哪c道進(jìn)行檢查。糞便樣本分別來(lái)自5個(gè)結(jié)直腸癌患者和5個(gè)健康人?？茖W(xué)家們分別將糞便樣本混合之后使用，排除了個(gè)體差異。

　　結(jié)果顯示，11只移植了結(jié)直腸癌患者糞便的小鼠中有7只發(fā)生了結(jié)腸息肉，而移植了健康人的只有2只，且結(jié)直腸癌組息肉的數(shù)量也明顯更多。息肉的出現(xiàn)是氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)的小鼠發(fā)生結(jié)直腸癌的“必經(jīng)之路”，而在人體中，息肉雖然未必會(huì)一定都發(fā)展成惡性腫瘤，但它確實(shí)是一個(gè)關(guān)鍵的“癌前特征”。除了息肉外，結(jié)直腸癌組小鼠有9只腸道都出現(xiàn)了明顯的炎癥，這也是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的主要致病因素。

　　不進(jìn)行糞便移植的空白對(duì)照組（NC-A）、移植了健康人糞便（HC-A）和移植了CRC患者糞便（CRC-A）的小鼠在第9周出現(xiàn)息肉的比例

　　對(duì)無(wú)菌小鼠的試驗(yàn)也得到了相似的結(jié)論。在移植糞便之后的第8、20和32周分別進(jìn)行檢查，他們發(fā)現(xiàn)在第20周時(shí)，結(jié)直腸癌組小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞中，異常增生的占50.2%，而健康人組的占47.2%。

　　雖然3%的差距看起來(lái)不是很大，但經(jīng)過(guò)累積就會(huì)變成巨大的差異。假設(shè)細(xì)胞生長(zhǎng)周期為5天，死亡率不變，那么3%的增生率，會(huì)使細(xì)胞總數(shù)在120天內(nèi)翻倍。在32周的無(wú)菌小鼠中，這個(gè)差距達(dá)到了8.6%，這意味著，同樣的時(shí)間里，細(xì)胞總數(shù)將翻七倍。這種過(guò)快的異常增殖與腫瘤的發(fā)生是密切相關(guān)的。

　　此外研究人員對(duì)移植了糞便的小鼠們進(jìn)行了測(cè)序，發(fā)現(xiàn)移植了結(jié)直腸癌患者糞便小鼠腸道中的微生物豐度相比移植健康人的來(lái)說(shuō)明顯下降。在接受了移植的無(wú)菌小鼠中，研究人員觀察到，隨著時(shí)間的推移，在32周中，脆弱擬桿菌的數(shù)量逐漸增加，脆弱擬桿菌可以產(chǎn)生細(xì)菌毒素，激活多條與癌癥發(fā)生有關(guān)的信號(hào)通路，而普氏糞桿菌等一些抗炎細(xì)菌則逐漸減少。

　　那么移植給小鼠的糞便菌群促進(jìn)小鼠腫瘤發(fā)生背后的機(jī)制是什么呢？研究人員對(duì)移植了糞便的AOM小鼠和無(wú)菌小鼠相關(guān)基因的表達(dá)情況進(jìn)行了分析。首先他們發(fā)現(xiàn)，在84個(gè)與腫瘤發(fā)生有關(guān)通路的關(guān)鍵基因中，有37個(gè)的表達(dá)增加了2倍多，這些基因分別調(diào)控著細(xì)胞增殖、凋亡、腫瘤干細(xì)胞的干細(xì)胞特性以及血管生成和癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。

　　除了這個(gè)“正面證據(jù)”外，還有一些“側(cè)面證據(jù)”，就是與炎癥反應(yīng)有關(guān)的84個(gè)基因中，也有33個(gè)基因的表達(dá)增加了兩倍多，它們中大多數(shù)都是編碼細(xì)胞因子及其受體的基因。其中包括輔助性T細(xì)胞17和1（Th17、Th1）釋放的一些促炎因子，都是早已被發(fā)現(xiàn)的，可以激活癌癥相關(guān)信號(hào)通路、為癌細(xì)胞“改善”它們生活的腫瘤微環(huán)境的“老朋友”。其中更是有兩個(gè)的表達(dá)水平增加了15倍之多！

　　相應(yīng)的，Th17和Th1的數(shù)量也有了不小的增加，移植了結(jié)直腸癌患者糞便的無(wú)菌小鼠腸道內(nèi)Th17和Th1的水平分別約是移植健康人糞便的7倍和5倍。這些結(jié)果都說(shuō)明，結(jié)直腸癌患者糞便中存在的微生物群可以影響多個(gè)促炎因子和腫瘤形成相關(guān)基因的表達(dá)，這可能就是移植了他們糞便的小鼠更快出現(xiàn)結(jié)直腸癌的原因所在。

　　這項(xiàng)研究提供了結(jié)直腸癌患者腸道微生物可促進(jìn)癌癥發(fā)展的直接證據(jù)。與之前針對(duì)個(gè)別菌種的類似研究相比，研究人員考慮到了不同菌之間的相互作用，以一個(gè)整體來(lái)研究了它們對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生和發(fā)展的影響。

　　這個(gè)研究為腸道微生物引起結(jié)直腸癌提供了又一個(gè)有力證據(jù)，研究人員表示，接下來(lái)，他們還要研究一些關(guān)鍵微生物之間具體的相互作用，這樣才能更好地有針對(duì)性地進(jìn)行干預(yù)。奇點(diǎn)糕相信這些研究會(huì)為結(jié)直腸癌的治療提供新的可能和途徑。