1、流行病學(xué)及預(yù)后

　　MR是最常見的心臟瓣膜疾病。美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，人群中，輕微（+）、輕度（++）、中度（+++）及重度（++++）MR發(fā)病率分別為19.2%、1.6%、0.3%及0.2%[1]。另一項(xiàng)研究顯示，MR（≥3以上）在總體人群中發(fā)病率為1.7%，并隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，在≥75歲人群中可接近10%[2]。據(jù)估計(jì)，僅美國(guó)就有410萬例MR患者，其中167萬例需行手術(shù)治療[3]。在中國(guó)，MR的具體發(fā)病率尚不清楚，但根據(jù)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院[4]和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院[5]的大樣本超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示，MR是最常見的瓣膜疾病，這兩家醫(yī)院MR（≥3級(jí)）的檢測(cè)率分別為1.44%和0.68%。

　　不同嚴(yán)重程度的MR患者其臨床表現(xiàn)差別較大。輕度MR可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不出現(xiàn)臨床癥狀，預(yù)后較好。重度MR可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、心房顫動(dòng)、心力衰竭、休克及死亡。按照病情緩急，MR可分為急性和慢性。急性重度MR患者耐受性較差，可出現(xiàn)嚴(yán)重肺水腫和休克，預(yù)后差。慢性重度MR患者在6～10年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癥狀。無癥狀者5年內(nèi)全因死亡、心臟性死亡、心血管事件發(fā)生率分別為22%±3%、14%±3%、33%±3%[6]，而出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭（美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)3級(jí)以上）者每年死亡率達(dá)34%。多項(xiàng)研究顯示，MR是心力衰竭患者預(yù)后強(qiáng)大而獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素[8,9]，中重度MR患者的死亡率明顯高于無MR或輕度MR患者。

　　2、二尖瓣反流的機(jī)制

　　正常的二尖瓣結(jié)構(gòu)由二尖瓣環(huán)、二尖瓣葉、腱索及乳頭肌組成，二尖瓣功能的完整性要求二尖瓣環(huán)大小合適，瓣葉結(jié)構(gòu)完整，乳頭肌收縮牽拉腱索發(fā)揮瓣葉的支撐作用，左室肌肉收縮產(chǎn)生關(guān)閉力量適當(dāng)，心室形態(tài)及功能正常。上述因素中任何一個(gè)出現(xiàn)異常都會(huì)導(dǎo)致MR[10]。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，可將MR分為原發(fā)性（或器質(zhì)性）和繼發(fā)性（或功能性）MR。前者是由于二尖瓣葉異常、腱索斷裂或乳頭肌功能不全導(dǎo)致，基本上不可逆；后者是由于瓣環(huán)擴(kuò)張、左房及左室擴(kuò)大導(dǎo)致，可逆轉(zhuǎn)。器質(zhì)性MR最常見的病因依次為退行性病變（二尖瓣脫垂綜合征）、風(fēng)濕性心臟病、冠心病、感染性心內(nèi)膜炎及膠原性疾病。MR機(jī)制包括：

　?。?）二尖瓣環(huán)擴(kuò)張：正常時(shí)，前后瓣葉有較大的對(duì)合面積，二尖前瓣有較大的潛在代償能力。若瓣環(huán)擴(kuò)張（如左心室擴(kuò)大），2個(gè)瓣葉之間的對(duì)合面積將減少。當(dāng)瓣環(huán)極度擴(kuò)張時(shí)，2個(gè)瓣葉不能完全對(duì)合，之間出現(xiàn)孔隙，必將出現(xiàn)瓣膜反流。

　　（2）二尖瓣葉損害：二尖瓣葉畸形、穿孔、出現(xiàn)裂縫、攣縮或損害，破壞了瓣膜的完整性，可導(dǎo)致瓣膜反流。

　　（3）腱索及乳頭肌損害：腱索發(fā)自心室或起源于乳頭肌最上端，心室收縮時(shí)，乳頭肌收縮并牽拉腱索繼而發(fā)揮支撐二尖瓣的作用。當(dāng)腱索出現(xiàn)損害或乳頭肌功能損害，二尖瓣缺少支撐，可導(dǎo)致二尖瓣脫垂，繼而出現(xiàn)MR。

　?。?）左心室收縮力過大：若左心室收縮力過大，可導(dǎo)致左心室內(nèi)壓力過大（如高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)、主動(dòng)脈瓣狹窄），腱索及乳頭肌支撐力不夠，導(dǎo)致MR。

　?。?）左心室形態(tài)異常：左心室擴(kuò)大或左心室成球形，使乳頭肌和腱索向心尖部方向移位，過度牽拉二尖瓣葉，導(dǎo)致二尖瓣對(duì)合不良，從而出現(xiàn)MR。

　?。?）二尖瓣前葉收縮期前移：梗阻性肥厚型心肌病或左室流出道動(dòng)力性梗阻，使左室流出道血流產(chǎn)生“虹吸作用”，可使二尖瓣前葉收縮期前移，繼而導(dǎo)致MR。

　?。?）“房性功能性MR”：左心房和左心室房室交界處的肌肉對(duì)二尖瓣后葉具有支撐作用。二尖瓣后瓣瓣膜表面的心內(nèi)膜與左心房后壁的心內(nèi)膜相延續(xù)，故左心房擴(kuò)大時(shí)可以牽拉后瓣，從而縮小后瓣瓣膜的有效面積，造成MR。此種MR新近被稱為“房性功能性MR”[11]。因此，MR與左心房擴(kuò)大互為因果。

　?。?）“MR導(dǎo)致MR”：目前觀點(diǎn)認(rèn)為，MR是進(jìn)展性疾病，“MR導(dǎo)致MR”概念開始被重視。MR導(dǎo)致左心房和左心室擴(kuò)大，可使得瓣環(huán)擴(kuò)張和二尖瓣向心尖部受牽拉，繼而加重MR[12,13]。

　　3、二尖瓣反流機(jī)制的臨床應(yīng)用

　　3.1、二尖瓣反流藥物治療策略

　　從上述MR的機(jī)制可以推出MR的嚴(yán)重程度與左心室的前負(fù)荷（導(dǎo)致左心室擴(kuò)大）和后負(fù)荷（與心肌收縮力有關(guān)）相關(guān)。因此，對(duì)于MR的藥物治療，應(yīng)盡量降低左心室的前負(fù)荷和后負(fù)荷。臨床上可使用利尿劑、血管擴(kuò)張劑（如硝普鈉），將血壓控制在患者能夠耐受的最低水平，可降低肺小動(dòng)脈楔壓及左心室舒張末期壓力，降低左心室舒張末期容積，在減少左心室總搏出量的同時(shí)又提高左心室前向血流的輸出量（說明二尖瓣反流量減少、左心室做功效率提高）[14]。雖然多巴酚丁胺等強(qiáng)心藥可以提高心臟的收縮力和搏出量，從而降低左心室舒張末期壓力，但其又可能導(dǎo)致二尖瓣反流量增加（因左心室收縮力增加）而增加左心室舒張末期壓力，此類藥物對(duì)左心室舒張末期壓力、肺小動(dòng)脈楔壓的影響具有不可預(yù)測(cè)性。應(yīng)用此類藥物，對(duì)某些患者可能產(chǎn)生正面影響，而對(duì)某些患者可能產(chǎn)生負(fù)面影響。臨床上，MR患者使用正性肌力藥物時(shí)應(yīng)注意觀察其治療效果[15]。對(duì)于梗阻性肥厚型心肌病、左室流出道動(dòng)力性梗阻導(dǎo)致二尖瓣前葉收縮期前移，繼而引發(fā)的MR，治療策略與一般MR不同，降低后負(fù)荷可加重虹吸作用及二尖瓣前葉收縮期前移，應(yīng)避免將血壓降得過低。同時(shí)，此類患者的左心室收縮力往往呈亢進(jìn)狀態(tài)，應(yīng)用強(qiáng)心藥反而加重了MR，應(yīng)使用β受體阻滯劑等負(fù)性肌力藥物降低心臟收縮力，繼而改善MR。

　　3.2、二尖瓣反流與心房顫動(dòng)

　　MR與心房顫動(dòng)密切相關(guān)，MR可導(dǎo)致心房擴(kuò)大，繼而引發(fā)心房顫動(dòng)；心房顫動(dòng)也可導(dǎo)致心房擴(kuò)大，繼而產(chǎn)生MR。越來越多的證據(jù)顯示，心房顫動(dòng)是MR的重要病因。心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)為竇性心律后，左心房縮小，MR也會(huì)好轉(zhuǎn)[11]。因此，對(duì)心房顫動(dòng)合并MR的患者應(yīng)仔細(xì)鑒別MR的發(fā)生機(jī)制，分析其瓣葉和瓣下結(jié)構(gòu)是否有破壞，左心室和左心房是否擴(kuò)大，切勿盲目選擇外科瓣膜手術(shù)。諸多患者通過藥物或射頻消融轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動(dòng)，MR能明顯逆轉(zhuǎn)[16]。三尖瓣反流亦存在類似情況。MR與心房顫動(dòng)互為因果，形成惡性循環(huán)。未來若有MR介入治療方法緩解MR，也將有助于心房顫動(dòng)的控制。

　　3.3、二尖瓣反流與心力衰竭

　　心力衰竭患者出現(xiàn)MR后，血壓降低，左心室后負(fù)荷降低。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為MR是心力衰竭的一種緩解方式，繼而質(zhì)疑MitraClip等微創(chuàng)介入療法治療心力衰竭合并MR的療效。但筆者認(rèn)為此觀點(diǎn)較為片面，心力衰竭合并MR后，雖然后負(fù)荷降低，但心臟做功效率明顯下降，左心房壓力增加和肺小動(dòng)脈楔壓升高等均為負(fù)面影響，總體上，MR對(duì)患者的影響是負(fù)面的。研究已證實(shí)，MR是影響心力衰竭患者預(yù)后強(qiáng)大而獨(dú)立的負(fù)面因素[8,9]。已有研究顯示，MitraClip對(duì)心力衰竭合并MR患者具有積極的治療效果；數(shù)項(xiàng)關(guān)于MitraClip治療心力衰竭合并MR的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，將為解答這方面的問題提供有力證據(jù)[17]。然而，上述觀點(diǎn)也提示：心力衰竭合并MR患者在行二尖瓣修復(fù)或置換后，應(yīng)注意血壓和后負(fù)荷明顯升高的現(xiàn)象，術(shù)后應(yīng)加強(qiáng)使用藥物降低心臟后負(fù)荷。由上述機(jī)制闡述可獲知，心力衰竭可導(dǎo)致左心室擴(kuò)大，繼而引發(fā)MR，而MR又可加重心力衰竭。心力衰竭與MR互為因果。事實(shí)上，對(duì)于晚期心臟病患者，心力衰竭、心房顫動(dòng)與MR常共存，互為因果，筆者將這三者稱為晚期心臟病的“死亡三角”。這三項(xiàng)因素中的任何一項(xiàng)都可以加重其他兩項(xiàng)；同時(shí)，三項(xiàng)因素中任何一項(xiàng)改善也可能改善其他兩項(xiàng)。

　　3.4、二尖瓣反流與主動(dòng)脈瓣狹窄

　　主動(dòng)脈瓣狹窄患者常合并MR，其包括兩種機(jī)制：①左心室擴(kuò)大，導(dǎo)致二尖瓣瓣環(huán)擴(kuò)張，繼而產(chǎn)生MR；②左心室收縮末期壓力升高，使腱索及乳頭肌支撐力不足，導(dǎo)致MR。最近研究顯示，主動(dòng)脈瓣狹窄合并MR患者經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后MR?？删徑?，甚至在手術(shù)成功即刻，反流量即可減少[18-20]。無論是功能性MR還是器質(zhì)性MR，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后，反流量均可能減少，但器質(zhì)性MR反流量減少的程度相對(duì)有限。上述結(jié)果顯示，主動(dòng)脈瓣狹窄合并MR并非經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的絕對(duì)禁忌證。在經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)出現(xiàn)之前，由于不能很好地觀察主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后即刻對(duì)MR的影響，對(duì)于主動(dòng)脈瓣狹窄合并MR患者，外科手術(shù)通常會(huì)選擇主動(dòng)脈瓣置換同期二尖瓣修復(fù)/置換。目前，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的經(jīng)驗(yàn)可為此類患者提供啟示，對(duì)于主動(dòng)脈瓣狹窄合并MR患者，并非所有都需行同期的二尖瓣手術(shù)[21]。

　　3.5、二尖瓣反流的早期干預(yù)

　　目前觀點(diǎn)認(rèn)為，MR是進(jìn)展性疾病，“MR導(dǎo)致MR”概念開始被重視。MR導(dǎo)致左心房和左心室擴(kuò)大，引起瓣環(huán)擴(kuò)張，繼而加重MR。因此，目前對(duì)MR患者越來越傾向于早期干預(yù)，打破此惡性循環(huán)。《2017美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)瓣膜心臟病管理指南要點(diǎn)更新》[22]增加推薦左心室收縮功能保留（左心室射血分?jǐn)?shù)＞60%，左心室收縮末期內(nèi)徑＜40mm）、無癥狀的嚴(yán)重原發(fā)性MR患者若出現(xiàn)左心室進(jìn)行性增大及左心室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行性下降的影像學(xué)表現(xiàn)，可選擇二尖瓣外科手術(shù)治療（Ⅱa類推薦，證據(jù)級(jí)別C）。對(duì)于無癥狀原發(fā)性MR且左心室收縮功能保留（左心室射血分?jǐn)?shù)＞60%，左心室收縮末期內(nèi)徑＜40mm），若外科修復(fù)成功率＞95%且預(yù)期死亡率＜1%，可在有經(jīng)驗(yàn)的心臟中心進(jìn)行外科修復(fù)術(shù)（Ⅱa類推薦，證據(jù)級(jí)別B）。

　　3.6、對(duì)器械研發(fā)的啟示

　　二尖瓣復(fù)合體由二尖瓣環(huán)、二尖瓣葉、腱索及乳頭肌等部件組成，每個(gè)部件結(jié)構(gòu)或功能的異常都可能導(dǎo)致MR。MR常見的病因依次為：退行性病變（二尖瓣脫垂綜合征）、風(fēng)濕性心臟病、冠心病、感染性心內(nèi)膜炎、膠原性疾病。由于MR的病因較為復(fù)雜，二尖瓣外科手術(shù)較主動(dòng)脈瓣手術(shù)要求更高。二尖瓣手術(shù)包括置換和修復(fù)兩種術(shù)式，其中修復(fù)又包括瓣葉修復(fù)、腱索修復(fù)、乳頭肌延長(zhǎng)、瓣環(huán)成形等。由于MR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，MR介入治療器械的研發(fā)也呈多樣性。筆者認(rèn)為，沒有哪一種器械可以解決所有的MR問題，每一種器械僅能解決一部分問題。目前，全球有60種以上基于不同機(jī)制的治療MR的器械正在研發(fā)中。雖然經(jīng)皮二尖瓣置換對(duì)MR治療更徹底，能治療瓣葉嚴(yán)重?fù)p害患者，且復(fù)發(fā)率更低，但其安全性較低，且對(duì)心功能有一定影響[23]。二尖瓣瓣環(huán)縮技術(shù)適合于二尖瓣瓣環(huán)擴(kuò)張患者，對(duì)于瓣葉損害、腱索斷裂患者的治療效果較差。二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)技術(shù)適用范圍大，對(duì)瓣葉損害、腱索斷裂、瓣環(huán)擴(kuò)張甚至梗阻性肥厚型心肌病患者[24]都有一定的治療效果，但瓣環(huán)擴(kuò)張患者經(jīng)治療后復(fù)發(fā)率可能較高，其治療效果需要研究進(jìn)一步證實(shí)。人工腱索植入技術(shù)對(duì)于腱索斷裂患者具有一定療效，但對(duì)其他機(jī)制引起的MR，治療效果較差。對(duì)于左心室變形引起的MR，左心室重塑技術(shù)理論上具有一定的治療效果，但該技術(shù)實(shí)現(xiàn)難度較大。外科手術(shù)有時(shí)需同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用幾種修復(fù)技術(shù)，對(duì)于某些患者行二尖瓣經(jīng)皮修復(fù)術(shù)時(shí)，可能需要兩種以上修復(fù)器械聯(lián)合應(yīng)用才能取得最好的效果，如MitraClip聯(lián)合Cardioband[25]。

　　綜上所述，MR是常見疾病，對(duì)患者預(yù)后具有明顯影響。MR的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，但臨床對(duì)其的認(rèn)識(shí)也在不斷加深，“房性功能性MR”“MR導(dǎo)致MR”是目前的新認(rèn)識(shí)。心房顫動(dòng)、心力衰竭、MR三者常共存，又可互為因果。由于MR機(jī)制復(fù)雜，MR介入治療器械的研發(fā)也較為多樣。每種器械一般僅可針對(duì)某種機(jī)制，因此僅適合一部分患者，有些患者可能需要聯(lián)合應(yīng)用2種以上修復(fù)器械才能取得最好的治療效果。