肺癌是目前嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，其死亡率居所有惡性腫瘤之首[1]。我國(guó)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示：2015年我國(guó)有73萬(wàn)新發(fā)肺癌病例，占所有新發(fā)腫瘤病例的17%，2015年約61萬(wàn)人死于肺癌[2]。肺癌的篩查多依靠影像學(xué)檢查，其診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”為組織病理學(xué)。肺癌通常分為兩種類型，即小細(xì)胞肺癌（smallcelllungcarcinoma，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcarcinoma，NSCLC），分別占肺癌患者人數(shù)的15%和85%[3,4]，但近年來(lái)SCLC的發(fā)病率在新發(fā)的原發(fā)性肺癌中呈上升趨勢(shì)。肺癌的預(yù)后與病理類型、疾病分期密切相關(guān)。由于SCLC起病隱匿、惡性程度高、生長(zhǎng)迅速、易早期轉(zhuǎn)移，患者出現(xiàn)癥狀時(shí)多為晚期，預(yù)后較差。如果患者能在ⅠA1期被診斷，那么SCLC患者的2年生存率可提高至93%[5]。因此，肺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是提高臨床療效和患者生存率的關(guān)鍵。

　　腫瘤生物標(biāo)志物涵蓋了大部分臨床醫(yī)療應(yīng)用的生物分子，包括蛋白質(zhì)、基因物質(zhì)，如DNAs、甲基化DNAs、RNAs、微小RNAs（miRNAs）、低聚糖、脂質(zhì)、代謝物等[6]。本文就目前較常用的幾種SCLC腫瘤生物標(biāo)志物的現(xiàn)狀及應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

　　1、血清腫瘤標(biāo)志物在SCLC中的臨床應(yīng)用

　　常用的SCLC相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物有神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasingpeptide，ProGRP）以及組織多肽特異性抗原（tissuepolype-ptidespecificantigen，TPS）[4,6-10]。

　　NSE是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，其催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸，主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織中。在與神經(jīng)內(nèi)分泌組織起源有關(guān)的腫瘤中，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞瘤等，患者血清NSE水平明顯升高；在某些良性疾病中NSE水平亦可升高。

　　胃泌素釋放肽（gastrin-releasingpeptidereceptor，GRP）是一種涉及人類多種生理和病理生理過(guò)程的重要調(diào)節(jié)分子，其作為一種胃腸激素，是兩棲動(dòng)物蛙皮素在哺乳動(dòng)物中的對(duì)應(yīng)物，廣泛分布于哺乳動(dòng)的物神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、肺及呼吸道中，由于其半衰期僅為2分鐘，故不可能測(cè)量血液中的GRP。ProGRP是GRP的穩(wěn)定前體結(jié)構(gòu)，因此可作為臨床上評(píng)價(jià)SCLC的腫瘤標(biāo)志物。一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究建立了健康人群ProGRP的參考范圍，其血清和血漿檢測(cè)結(jié)果具有良好的一致性，并發(fā)現(xiàn)ProGRP在SCLC和良性肺部疾病患者中的水平分布存在顯著差異[11]。

　　TPS是細(xì)胞角蛋白18片段上的M3抗原決定簇。作為反映腫瘤細(xì)胞增殖活性的特異性標(biāo)志物，TPS在正常體細(xì)胞中少量表達(dá)，而在上皮來(lái)源的惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移癌中高表達(dá)，但缺乏特異性。血清組織多肽抗原（tissuepolypeptideantigen，TPA）水平與細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)速度呈正相關(guān)，與組織學(xué)類型無(wú)關(guān)[12]。血清TPA水平與腫瘤分期有關(guān)，高水平TPA提示TNM分期晚期。

　　理想的血清腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具有較高的臨床敏感性和特異性，不僅有助于癌癥的早期診斷、病理類型的判斷及臨床分期，而且能夠評(píng)估治療效果和預(yù)后，并指導(dǎo)個(gè)體化治療。

　　1.1、輔助診斷和鑒別診斷

　　臨床診斷時(shí)可通過(guò)檢測(cè)肺癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，協(xié)助原發(fā)性肺癌的診斷和鑒別診斷，并了解肺癌的可能類型。

　　Molina等[13]的一項(xiàng)包含647例患者的研究顯示，針對(duì)SCLC和NSCLC的鑒別，接受者操作特征曲線（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC曲線）顯示ProGRP的曲線下面積（AUC）為0.854，高于NSE的AUC（0.822）。Shibayama等[14]對(duì)114例SCLC、142例NSCLC、103例肺部良性疾病患者和108例正常人的血清NSE和ProGRP水平進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ProGRP和NSE診斷SCLC的敏感性分別為64.9%和43.0%（P＜0.01）；對(duì)于局限期SCLC，ProGRP顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)（56.5%︰20.3%，P＜0.01）。Oh等[15]研究顯示，SCLC患者的血清中位ProGRP水平顯著高于NSCLC和其他疾病患者，同時(shí)廣泛期SCLC患者的血清中位ProGRP水平顯著高于局限期SCLC患者；在63pg/ml的醫(yī)學(xué)決定值水平，ProGRP診斷SCLC的敏感性和特異性分別為85.7%和90.2%；鑒別SCLC與NSCLC以及SCLC與其他肺部疾病的AUC分別為0.930和0.943。

　　一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，ProGRP對(duì)SCLC患者診斷的敏感性和特異性分別為71.6%和92.1%[16]，提示血清ProGRP是診斷SCLC的一種較好的腫瘤標(biāo)志物。

　　單個(gè)腫瘤標(biāo)志物診斷SCLC的價(jià)值有限，但多項(xiàng)研究均證實(shí)，NSE與ProGRP聯(lián)合應(yīng)用可提高SCLC的診斷率。Molina等[13]研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamouscellcarcinomaantigen，SCC-Ag）、ProGRP、NSE、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin19fragments，CYFRA21-1）和癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）可對(duì)不同類型和疾病進(jìn)程的肺癌患者進(jìn)行有效診斷；該研究對(duì)SCLC的診斷敏感性和特異性分別為79.5%和99.6%。Molina等[17]另一項(xiàng)包含3144例患者的研究顯示，SCLC患者的血清ProGRP和NSE水平明顯增高；ROC分析顯示，NSE和ProGRP鑒別NSCLC和SCLC的AUC分別為0.894和0.861，SCC、CYFRA、CA153、CEA、ProGRP和NSE（至少一項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物異常）聯(lián)合檢測(cè)對(duì)診斷SCLC的敏感性和特異性分別為96.6%和82.0%，較單個(gè)腫瘤標(biāo)志物顯著提高診斷的敏感性，提示腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)可以進(jìn)一步對(duì)疾病作出早期診斷。

　　王慜杰等[18]對(duì)SCLC患者治療監(jiān)測(cè)的研究報(bào)道顯示，SCLC患者血清ProGRP、TPS及NSE水平均顯著高于肺部良性疾病患者和健康對(duì)照人群；單項(xiàng)檢測(cè)時(shí)，以ProGRP的特異性最高，達(dá)97%，這有助于對(duì)不明確病理類型的肺癌患者進(jìn)行輔助診斷；聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，ProGRP＋TPS＋NSE和ProGRP＋NSE組合的敏感性均高達(dá)92%，對(duì)局限期SCLC患者的敏感性也高達(dá)89%，有利于SCLC早期診斷；特別值得一提的是，ProGRP＋NSE組合的特異性高達(dá)92%，臨床診斷價(jià)值很高。

　　Zeng等[19]對(duì)于81例NSCLC和31例SCLC患者的研究顯示，SCLC患者血清NSE、ProGRP以及人附睪蛋白4（humanepididymisprotein，HE4）水平均高于正常對(duì)照人群，其中ProGRP是鑒別SCLC的最佳腫瘤標(biāo)志物（AUC為0.848），而HE4是鑒別腺癌的最佳腫瘤標(biāo)志物（AUC為0.868）；ProGRP輔助鑒別NSCLC和SCLC的準(zhǔn)確率達(dá)90.2%，而當(dāng)聯(lián)合ProGRP、NSE及HE4時(shí)，鑒別NSCLC和SCLC的準(zhǔn)確率可提高至93.8%。

　　1.2、療效觀察和預(yù)后評(píng)價(jià)

　　惡性腫瘤治療后腫瘤標(biāo)志物水平的變化與療效之間具有一定的相關(guān)性。治療前（包括手術(shù)前、化療前、放療前及分子靶向治療前）需要進(jìn)行首次檢測(cè)，選擇對(duì)患者敏感的2～3種腫瘤標(biāo)志物作為治療后療效觀察的指標(biāo)[8]。治療前腫瘤標(biāo)志物水平升高，治療后水平降低，常有3種類型：①腫瘤標(biāo)志物水平下降至參考范圍內(nèi)或下降95%以上，提示治療有效；②腫瘤標(biāo)志物水平下降但仍維持在參考范圍以上，提示有腫瘤殘留和（或）腫瘤轉(zhuǎn)移；③腫瘤標(biāo)志物水平下降至參考范圍內(nèi)一段時(shí)間后，又重新升高，提示腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[6]。

　　Hirose等[20]對(duì)178例SCLC患者在化療前后進(jìn)行了血清ProGRP和NSE水平的研究，結(jié)果顯示，在化療有效后復(fù)發(fā)患者中，69.3%（70/101）的患者復(fù)發(fā)時(shí)血清ProGRP和（或）NSE水平升高，但未復(fù)發(fā)患者均未觀察到血清ProGRP和NSE水平升高。

　　Huang等[21]一項(xiàng)針對(duì)122例接受化療的SCLC患者的研究顯示，化療2個(gè)周期后治療后穩(wěn)定的患者血清ProGRP和NSE水平較治療前均顯著下降，而治療后進(jìn)展的患者血清ProGRP水平明顯高于治療前；回歸分析顯示，患者生存期與疾病分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、ProGRP及NSE水平密切相關(guān)。

　　Yonemori等[22]一項(xiàng)針對(duì)71例接受預(yù)防性腦放射治療的局限期SCLC患者的研究顯示，治療前高ProGRP水平（＞46pg/ml）是預(yù)測(cè)因腦轉(zhuǎn)移治療失?。≒＝0.007）、腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率（P＝0.025）以及患者生存期（P＝0.009）的重要預(yù)測(cè)因子。

　　Oh等[15]研究顯示，在105例SCLC患者中，廣泛期患者的中位總生存期[（6.0±0.7）個(gè)月]顯著短于局限期患者[（12.7±4.5）個(gè)月]（P＜0.001），但ProGRP異常組患者[（7.7±1.1）個(gè)月]與ProGRP正常組患者[（12.7±0.7）個(gè)月]總生存期比較無(wú)明顯差異（P＝0.195）。

　　Shafik等[23]一項(xiàng)針對(duì)62例肺癌患者的研究顯示，SCLC患者的外周血ProGRP水平高于NSCLC患者；ProGRP正常患者的平均總生存期長(zhǎng)于ProGRP異?；颊撸?7.6個(gè)月︰14.9個(gè)月）；同時(shí)，ProGRP正?；颊咂骄鶡o(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于ProGRP異常患者（7.7個(gè)月︰4.6個(gè)月，P＝0.041），提示ProGRP是SCLC療效預(yù)測(cè)的有效指標(biāo)。

　　1.3、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)

　　患者在治療開(kāi)始后3年內(nèi)應(yīng)每3個(gè)月檢測(cè)1次腫瘤標(biāo)志物，3～5年內(nèi)每半年檢測(cè)1次，5～7年內(nèi)每年檢測(cè)1次。隨訪中若發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物水平明顯升高（超過(guò)首次隨訪值25%），應(yīng)于1個(gè)月內(nèi)復(fù)測(cè)1次，如果腫瘤標(biāo)志物水平仍然升高，則提示很可能復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[6，8]。

　　Okusaka等[24]一項(xiàng)針對(duì)肺癌患者化療隨訪的研究顯示，超過(guò)50%的患者復(fù)發(fā)時(shí)NSE水平升高。該研究數(shù)據(jù)顯示，ProGRP對(duì)SCLC患者復(fù)發(fā)具有較好的預(yù)測(cè)作用，94%的患者復(fù)發(fā)時(shí)ProGRP水平升高，且升高的平均時(shí)間點(diǎn)較臨床復(fù)發(fā)早35天；而NSE可作為SCLC患者復(fù)發(fā)后生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，復(fù)發(fā)時(shí)血清NSE水平升高患者的生存期較NSE水平正?；颊呙黠@縮短（6個(gè)月︰14個(gè)月，P＜0.001）。

　　Wójcik等[25]研究數(shù)據(jù)顯示，在接受5個(gè)化療周期的SCLC患者中，血清ProGRP水平隨治療的深入而逐漸下降，而NSE和CYFRA21-1水平則呈無(wú)規(guī)律波動(dòng)。

　　王慜杰等[18]研究報(bào)道，血清ProGRP、NSE、TPS水平在治療過(guò)程中表現(xiàn)出了不同的變化規(guī)律。血清ProGRP、NSE及TPS水平在治療有效的SCLC患者中均下降，其中ProGRP和NSE水平變化最早；及至后期，患者血清ProGRP水平持續(xù)下降，而NSE水平的變化趨勢(shì)則不明顯，血清TPS水平直至第2化療周期結(jié)束后才顯著降低。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并綜合分析患者血清ProGRP、TPS及NSE水平，對(duì)指導(dǎo)臨床療效監(jiān)測(cè)尤為重要。

　　在2016年世界肺癌大會(huì)上，一項(xiàng)口頭匯報(bào)的對(duì)于SCLC患者化療隨訪的研究顯示，ProGRP可幫助排除患者的疾病進(jìn)展。ProGRP水平自基線水平下降60%時(shí)，判斷患者第2化療周期后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的敏感性可達(dá)93.8%；連續(xù)2個(gè)化療周期的ProGRP水平變化值預(yù)測(cè)患者療效的價(jià)值進(jìn)一步增強(qiáng)，AUC可達(dá)91.5%。研究還使用患者第1、第2化療周期的ProGRP水平變化值，建立了預(yù)測(cè)患者疾病進(jìn)展的模型：如果患者第1化療周期后ProGRP水平下降超過(guò)25%，并且第2化療周期后ProGRP水平保持穩(wěn)定或出現(xiàn)任意下降，那么此時(shí)經(jīng)CT證實(shí)的患者疾病進(jìn)展的可能性幾乎為零。研究提示ProGRP是預(yù)測(cè)患者療效有效的生物指標(biāo)[26]。

　　2、循環(huán)腫瘤細(xì)胞在SCLC中的應(yīng)用及展望

　　隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，液體活檢在肺癌療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估及復(fù)發(fā)檢測(cè)方面的作用已越來(lái)越重要，其對(duì)于肺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷的作用也在持續(xù)研究探索中，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulatingtumorcells，CTCs）和循環(huán)游離DNA（circulating-freedeoxyribonucleicacid，cfDNA）檢測(cè)已成為肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的重要組成部分。

　　CTCs是指由腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞[27]。CTCs在外周血中的存在和循環(huán)被認(rèn)為是引起腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要原因[28]。Hou等[29]針對(duì)97例局限期或廣泛期SCLC患者進(jìn)行的前瞻性研究顯示，治療前CTCs計(jì)數(shù)≥50CTCs/7.5ml的患者，其中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為4.6個(gè)月和5.4個(gè)月；而治療前CTCs計(jì)數(shù)＜50CTCs/7.5ml的患者，其中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為8.8個(gè)月和11.5個(gè)月?；?個(gè)周期后，CTCs計(jì)數(shù)＜50CTCs/7.5ml的患者，其中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期（9.6個(gè)月和10.4個(gè)月）均長(zhǎng)于CTCs計(jì)數(shù)≥50CTCs/7.5ml的患者（均為4.1個(gè)月）。

　　Naito等[30]一項(xiàng)針對(duì)51例局限期或廣泛期SCLC患者進(jìn)行的研究顯示，治療前CTCs計(jì)數(shù)≥8CTCs/7.5ml的患者總生存期短于治療前CTCs計(jì)數(shù)＜8CTCs/7.5ml的患者（P＝0.0014）；治療后或疾病復(fù)發(fā)時(shí)CTCs計(jì)數(shù)≥8CTCs/7.5ml的患者總生存期短于治療后或疾病復(fù)發(fā)時(shí)CTCs計(jì)數(shù)＜8CTCs/7.5ml的患者（P＝0.0096；P＜0.0001）。同時(shí)，治療前和治療后CTCs計(jì)數(shù)均＜8CTCs/7.5ml的患者總生存期優(yōu)于治療前CTCs計(jì)數(shù)≥8CTCs/7.5ml而治療后CTCs計(jì)數(shù)＜8CTCs/7.5ml的患者（P＝0.0288），或治療前及治療后CTCs計(jì)數(shù)均≥8CTCs/7.5ml的患者（P＝0.0047）。

　　Normanno等[31]一項(xiàng)針對(duì)60例廣泛期SCLC患者進(jìn)行的研究顯示，治療前和化療第1周期后高CTCs水平與總生存期無(wú)明顯相關(guān)性；但是，化療后CTCs計(jì)數(shù)下降超過(guò)89%，與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（HR＝0.24，P＝0.009）。研究數(shù)據(jù)證實(shí)，SCLC患者化療期間CTCs計(jì)數(shù)的變化值與化療敏感性密切相關(guān)。

　　一項(xiàng)薈萃分析研究了7項(xiàng)CTCs對(duì)于SCLC患者療效預(yù)測(cè)研究，結(jié)果顯示，治療前高CTCs水平與較差的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)[32]。

　　上述研究均提示，CTCs計(jì)數(shù)可作為SCLC患者療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物，尤其對(duì)于廣泛期SCLC患者的療效預(yù)測(cè)。

　　3、循環(huán)游離DNA在SCLC中的應(yīng)用及展望

　　cfDNA是在體液中檢測(cè)到的核酸片段，其來(lái)源有2種：通過(guò)細(xì)胞死亡被動(dòng)釋放和細(xì)胞分泌主動(dòng)釋放[33]。目前對(duì)于cfDNA在肺癌中的應(yīng)用研究大多局限于NSCLC，而在SCLC中的應(yīng)用研究很少。

　　George等[34]報(bào)道了SCLC的突變基因譜，在其檢測(cè)的110例SCLC患者中，幾乎所有患者均發(fā)現(xiàn)TP53和RB1雙等位基因失活，同時(shí)TP73體細(xì)胞基因組重排及NOTCH家族基因失活也是SCLC的基因突變類型。Notch信號(hào)通路在調(diào)節(jié)肺發(fā)育過(guò)程中神經(jīng)內(nèi)分泌室的大小發(fā)揮重要作用，其失活可能有助于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。p53功能缺失決定了基因組的不穩(wěn)定性和DNA修復(fù)機(jī)制改變的情況，這可能是進(jìn)一步發(fā)展關(guān)鍵體驅(qū)動(dòng)累積突變的分子基礎(chǔ)。此外，20%～30%的SCLC患者可發(fā)現(xiàn)MYC家族基因改變，MYC家族基因參與細(xì)胞多能性、自我更新的控制和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這些過(guò)程均與惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)。磷脂酰肌醇3激酶（PI3K/Akt/mTOR）信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及多種其他細(xì)胞的功能，SCLC的PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活與異常細(xì)胞增殖及化療耐藥相關(guān)[35]。SCLC突變基因的研究為SCLC靶向治療指明了方向。

　　Fernandez-Cuesta等[33]分析了51例SCLC患者和123例非癌癥對(duì)照患者的血漿cfDNA中TP53的突變情況，35.7%的早期SCLC和54.1%的晚期SCLC患者存在TP53突變，而11.0%的非癌癥對(duì)照患者也檢測(cè)出TP53突變。因此，cfDNA在SCLC中的應(yīng)用仍需進(jìn)一步臨床研究探討，隨著檢測(cè)分析技術(shù)的不斷更新，將會(huì)促進(jìn)SCLC精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

　　4、新型生物標(biāo)志物在SCLC中的應(yīng)用

　　熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP）是保守的胞內(nèi)蛋白，具有分子伴侶的功能，其主要生理作用是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。而70kDaHSP（HSP70）作為HSP家族成員，具有多項(xiàng)胞內(nèi)和胞外功能。研究證實(shí)，HSP70與腫瘤形成有關(guān)，其表達(dá)增多可能為惡性細(xì)胞增加生存優(yōu)勢(shì)[36,37]。腫瘤細(xì)胞HSP70表達(dá)增多，與熱休克轉(zhuǎn)運(yùn)因子、p53失活以及某些原癌基因表達(dá)增多有關(guān)，如HER2、c-Myc等。腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)HSP70與凋亡途徑中的多個(gè)組件，以及腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的相互作用，來(lái)避免細(xì)胞壞死[37]。Balázs等[38]評(píng)估了血清HSP70水平對(duì)SCLC輔助診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)的作用，研究發(fā)現(xiàn)SCLC患者血清HSP70水平較對(duì)照組患者明顯升高，其中Ⅳ期SCLC患者的HSP70水平最高，并且高HSP70水平（2.42ng/ml）患者1年死亡風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組患者高出3倍以上（HR＝3.509，P＝0.039）?？梢?jiàn)，血清HSP70可能是輔助診斷SCLC和評(píng)價(jià)預(yù)后的一項(xiàng)有價(jià)值的生物指標(biāo)。

　　miRNAs是近年發(fā)現(xiàn)的一大類內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNAs，長(zhǎng)度為20～25nt。在動(dòng)物尤其是人體中，絕大多數(shù)miRNAs與靶miRNAs的3'端非翻譯區(qū)（3'UTR）通過(guò)部分互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合而抑制靶miRNAs翻譯成蛋白質(zhì)，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因的表達(dá)，進(jìn)而在細(xì)胞、組織或個(gè)體水平上影響生物體的生長(zhǎng)發(fā)育，并參與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)人類miRNA的編碼基因結(jié)合位點(diǎn)有700多個(gè)，據(jù)估計(jì)近1/3的人類基因表達(dá)受miRNA調(diào)控，涉及細(xì)胞分化、增殖、凋亡等多個(gè)過(guò)程[39,40]。Yu等[41]使用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)對(duì)50例SCLC患者的血漿miR-20a-5p、miR-92a-2-5p及miR-17-5p進(jìn)行定量，結(jié)果提示SCLC患者血漿miR-92a-2水平顯著高于正常對(duì)照組（P＜0.0001），ROC曲線分析顯示miR-92a-2診斷SCLC的AUC為0.761，提示血漿miR-92a-2是輔助診斷SCLC潛在的生物標(biāo)志物；但miR-92a-2水平與SCLC患者生存期無(wú)明顯相關(guān)性。Ranade等[42]分析了miRNA與SCLC患者化療耐藥及生存期的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)miR-92a-2（P＝0.010）、miR-147（P＝0.018）、miR-574-5p（P＝0.039）水平與患者化療耐藥密切相關(guān)；多元回歸分析顯示，僅性別（P＝0.023）和miR-92a-2水平（P＝0.015）與患者生存期相關(guān)。作為一類新的分子靶標(biāo)，miRNA為肺癌的診斷和治療提供了新的方向。

　　Delta樣蛋白3（delta-likeprotein3，DLL3）是Notch配體DSL家族獨(dú)特的成員，主要位于高爾基體內(nèi)。當(dāng)DLL3在受體細(xì)胞同時(shí)表達(dá)時(shí)，可抑制Notch1信號(hào)通路，但目前尚不清楚DLL3如何抑制Notch1信號(hào)通路；同時(shí)，DLL3過(guò)度表達(dá)可過(guò)抑制Notch信號(hào)而激化PI3K/Akt信號(hào)通路。DLL3可能與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的表型相關(guān)，并促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)程。DLL3在健康成年組織中基本上是不存在的，而其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中大量表達(dá)，約80%的SCLC患者的癌細(xì)胞表面存在高水平的DLL3[43-46]。最近，以DLL3為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物Rovalpituzumabtesirine（Rova-T）治療復(fù)發(fā)SCLC的Ⅰ期臨床研究引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度關(guān)注。Rova-T是DLL3單克隆抗體，偶聯(lián)DNA損傷劑Pyrrolobenzodiazepine的二聚體藥物?？贵w偶聯(lián)藥物通過(guò)特異性抗體靶向腫瘤細(xì)胞，通過(guò)抗體的內(nèi)吞、內(nèi)體-溶酶體降解及藥物釋放達(dá)到治療目的。研究數(shù)據(jù)顯示，18%的患者部分反應(yīng)或完全緩解，68%的患者達(dá)到至少穩(wěn)定的疾病的治療反應(yīng)，而DLL3表達(dá)＞50%的患者緩解率更高[46]。Rova-T是首個(gè)治療SCLC有效的靶向藥物，而DLL3也有可能成為有效預(yù)測(cè)SCLC的生物標(biāo)志物，使SCLC精準(zhǔn)治療的曙光初現(xiàn)。

　　5、總結(jié)

　　肺癌是目前所有癌癥中死亡率最高的惡性腫瘤，而SCLC惡性程度更高、預(yù)后更差，對(duì)于SCLC的診斷與治療仍然是目前研究的難點(diǎn)。ProGRP、NSE及TPS等血清腫瘤標(biāo)志物在SCLC的鑒別診斷、預(yù)后評(píng)估、療效監(jiān)測(cè)、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)等環(huán)節(jié)顯示了重要的臨床價(jià)值，尤其是ProGRP，對(duì)于鑒別診斷和治療監(jiān)測(cè)均顯示了良好的作用。但單一腫瘤標(biāo)志物的臨床價(jià)值仍然有限，而合理聯(lián)合使用多個(gè)腫瘤標(biāo)志物，可提高腫瘤標(biāo)志物的臨床價(jià)值。液體活檢技術(shù)的進(jìn)步以及一些新型生物標(biāo)志物的相關(guān)研究進(jìn)展，如CTC、miRNA，尤其是SCLC基因突變靶點(diǎn)以及Rova-T等靶向藥物臨床研究的進(jìn)展，為SCLC的臨床診療開(kāi)拓了新的方向，也為延長(zhǎng)患者生存期帶來(lái)了曙光。

　　綜上所述，合理應(yīng)用生物標(biāo)志物是提高SCLC早期檢出率和療效，評(píng)估預(yù)后和檢測(cè)復(fù)發(fā)的有效輔助工具，在輔助臨床治療和節(jié)約醫(yī)療資源方面具有十分重要的作用。