deMartel等報道：2008年全球共有腫瘤新發(fā)病例1270萬，其中因感染導致的腫瘤病例約200萬，占全部新發(fā)腫瘤病例的16.1%，提示人類1/6的腫瘤起源于微生物感染。在經濟不發(fā)達地區(qū)，感染導致的腫瘤比例更高，在撒哈拉以南非洲地區(qū)高達32.7%的腫瘤與感染有關。在所有的致瘤微生物中，以幽門螺桿菌、乙型及丙型肝炎病毒、人類乳頭瘤病毒導致的腫瘤發(fā)病率最高，約為190萬。

　　內源細菌——腸道菌群在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療中的作用是近年來腫瘤研究的熱點領域。盡管致病性是一些微生物的本質特征，但研究發(fā)現(xiàn)，共生微生物只有在機體免疫環(huán)境偏離穩(wěn)態(tài)時才會致病。宿主遺傳缺陷或后天因素導致的炎癥失調及菌群失調將共生微生物由共生生物變?yōu)椴±砩?。另一方面，最近的研究發(fā)現(xiàn)：腸道菌群不僅不是致癌因素，反而是抗癌因素，腸道菌群有益于腫瘤治療，在腫瘤本身或其并發(fā)癥的治療中發(fā)揮重要作用。

　　1、細胞過繼免疫治療

　　通過大劑量化療或全身照射（totalbodyirradi-ation，TBI）清除體內抑制性淋巴細胞，激活先天性（非特異性）免疫系統(tǒng)，增加穩(wěn)態(tài)細胞因子水平，促進腸道菌群移位，升高血漿脂多糖（lipopo-lysacc-haride，LPS）水平，可以有效提高抗腫瘤CD8+T細胞過繼性細胞輸入（adoptivecelltransfer，ACT）的成功率。淋巴細胞清除強度愈大，CD8+T細胞產生的抗腫瘤效果愈好。這種治療在50%～70%的黑色素瘤患者中產生客觀性的抗腫瘤效果。Paulos等發(fā)現(xiàn)：以抗生素減低宿主腸道菌群，以多黏菌素B中和血漿LPS水平，或以CD14和Toll樣受體（Toll-likereceptor，TLR）4遺傳缺陷小鼠去除LPS或LPS信號組件均會顯著降低TBI的腫瘤抑制作用。相反，給未經TBI小鼠輸注含微生物配體血漿或TBI小鼠的純LPS，可以增強CD8+細胞激活，促進腫瘤萎縮。給TBI小鼠輸注純LPS可以進一步提高ACT的CD8+T細胞數(shù)量及功能，導致荷B16F10瘤小鼠的長期治愈。以環(huán)丙沙星治療TBI荷瘤小鼠，降低了小鼠血漿LPS水平，減少了小鼠樹突狀細胞的絕對數(shù)量，抑制了先天性免疫系統(tǒng)的激活，從而削弱了ACT的治療效果。圖1提示腸道菌群在腫瘤細胞免疫治療中發(fā)揮重要作用。

　　2、環(huán)磷酰胺

　　環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）作為一種烷化抗癌藥物，大劑量時抑制免疫功能，因此也用于治療自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕性關節(jié)炎等；小劑量時則相反，抑制T調節(jié)細胞功能，增強免疫應答功能；此外，CTX還可以誘導免疫細胞死亡，活化抗腫瘤獲得（特異）性免疫，有助于發(fā)揮CTX的抗腫瘤作用。

　　腸道菌群對化療效果的影響已經由抗生素殺滅腸道菌群、改變共生菌群、無菌條件下養(yǎng)育小鼠實驗所證實。將無菌小鼠轉換至無特定致病菌（specificpathogen-free，SPF）條件下養(yǎng)育，小鼠獲得了健康、多樣化的菌群，進而促進了先天性和獲得性免疫系統(tǒng)的發(fā)展與分化。T輔助17（T-helper17，Th17）細胞在腸道黏膜屏障及自身免疫病的發(fā)生中具有關鍵作用，Th17細胞的出現(xiàn)依賴于菌群的定植，Yang等報道分段絲狀菌（segmentedfilamentousbacteria，SFB）是腸道黏膜固有層Th17細胞分化的強烈誘導劑，可以促進Th17細胞依賴性自身免疫病。

　　Viaud等給不同小鼠接種相同的MCA205肉瘤并給予CTX治療后發(fā)現(xiàn)：與荷瘤SPF小鼠相比，荷瘤無菌小鼠對CTX治療不敏感；與未經抗生素治療的荷瘤小鼠相比，萬古霉素殺滅革蘭陽性菌的荷瘤小鼠對CTX治療反應性下降，脾臟致病性T輔助17（pathogenicThelper17，pTh17）細胞聚集減少。過繼性輸入pTh17細胞可以有效增強CTX的抗腫瘤效果，提示腸道菌群可以影響抗腫瘤免疫反應。

　　Perez-Chanona等認為：CTX抗腫瘤的作用機制部分是通過改變小腸菌群、促進某些特定革蘭陽性菌移位實現(xiàn)的。這些移位的革蘭陽性菌刺激了pTh17細胞亞群的產生，激發(fā)Th1細胞免疫反應，喚醒機體抗腫瘤特異性免疫反應。

　　3、鉑鹽

　　草酸鉑與順鉑通過形成DNA加合物、引起鏈內交聯(lián)，導致DNA損傷，激活致凋亡通路，誘導腫瘤細胞凋亡。Iida等[6]報道：以抗生素治療皮下接種EL4淋巴瘤小鼠，草酸鉑誘導的DNA損傷減輕、活性氧類（reactiveoxygenspecies，ROS）基因表達減少，提示抗生素治療削弱了鉑鹽的抗腫瘤效果。與SPF小鼠相比，無菌小鼠對鉑鹽的治療反應明顯下降，說明鉑鹽的作用依賴于腸道菌群。研究還發(fā)現(xiàn)：髓系細胞釋放的ROS對草酸鉑誘導的DNA損傷貢獻巨大。髓系NADPH氧化酶NOX2先天性不足的Cybb-/-小鼠，由于ROS反應遲鈍，它們對草酸鉑治療耐藥。作者認為：草酸鉑的療效依賴于腸道菌群激活髓系細胞、后者釋放ROS，發(fā)揮基因毒性和腫瘤減滅作用。

　　4、CpG寡核苷酸和抗白介素-10抗體

　　TLR蛋白屬于動物模式識別受體家族，先天性免疫系統(tǒng)依靠TLR9監(jiān)測微生物DNA中未甲基化CpG基序的出現(xiàn)。微生物DNA中一旦出現(xiàn)未甲基化的CpG基序，CpG寡核苷酸（oligonucleotides，ODN）即與漿細胞樣樹突狀細胞及B細胞上的TLR9結合，TLR9誘導上述細胞表達促炎因子，從而增強機體免疫反應。臨床研究顯示：單獨使用CpG-ODN沒有抗腫瘤療效，但將CpG-ODN與肽疫苗聯(lián)合使用時，可以增強抗腫瘤免疫反應。與人類不同，小鼠TLR9廣泛分布于所有髓系細胞。瘤內注射CpG-ODN時，特別是與抗白介素-10抗體（anti-interleukin-10antibodies，a-IL-10ab）聯(lián)合使用時，可以有效治療移植腫瘤。CpG-ODN通過刺激釋放促炎因子，包括腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF），誘導腫瘤快速出血壞死，繼而誘導獲得性抗腫瘤免疫反應。無菌小鼠、抗生素治療小鼠對上述治療抵抗。以CpG-ODN/a-IL-10ab治療菌群缺乏小鼠，髓系細胞IL-12和TNF表達減少，而這些細胞因子是CpG-ODN誘導出血壞死所必需的。給菌群缺乏小鼠注射TLR4配體、LPS，也可以恢復CpG-ODN/a-IL-10ab的治療反應。改變腸道菌群可以削弱小鼠皮下腫瘤對CpG-ODN及鉑鹽的治療反應。提示：寡核苷酸的抗腫瘤療效同樣依賴于完整的共生菌群（圖2）。

　　腸道微生態(tài)系統(tǒng)的不同菌群在CpG-ODN/a-IL-10ab治療中作用不同。糞便中的革蘭陰性Alis-tipes菌屬豐富與腫瘤TNF產量呈正相關，乳桿菌屬（Lactoba-cillus）豐富則與腫瘤TNF產量呈負相關。以Alistipesshahii重建抗生素治療小鼠的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，腫瘤瘤體內分泌TNF的髓系細胞數(shù)量顯著多于未重建微生態(tài)的抗生素治療小鼠，與未接受抗生素治療的小鼠相當。相反，給普通小鼠胃內灌注發(fā)酵乳桿菌（Lactobacillusfermentum）顯著降低了TNF產量。

　　5、免疫檢查點抑制劑

　　免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhib-itors，ICI），特別是抗淋巴細胞相關抗原4單克隆抗體（cytotoxicTlymphocyte-ass-o-ciatedantigen4，CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（progra-mmeddeath-1，PD-1）或其配體（PD-L1）是近年的研究熱點，在進展性黑色素瘤、腎癌及肺癌治療中表現(xiàn)出顯著的臨床效果。ICI的作用機制既往更多集中于免疫系統(tǒng)本身，現(xiàn)有學者關注腸道菌群在其中的作用。Vetizou等最近報道：抗CTLA-4治療對無菌小鼠、抗生素治療小鼠的皮下腫瘤無效。究其原因發(fā)現(xiàn)：抗CTLA-4治療誘導腸道黏膜損傷、引起細菌移位及樹突狀細胞的浸潤，樹突狀細胞負責擴增抗CTLA-4治療的抗細菌作用、抗腫瘤作用，說明腸道菌群通過調節(jié)樹突狀細胞的功能，部分地控制抗CTLA-4療效。進一步研究發(fā)現(xiàn)：腸道菌群中類桿菌屬（Bacteriodes）中如多形擬桿菌（B.thetaiotaomic-ron）、脆弱擬桿菌（B.fragilis）、伯克氏菌屬（Burkholderia）中如洋蔥伯克氏菌（B.cepacia）等的富集可以強化抗CTLA-4療效。給無菌小鼠胃內灌注上述細菌或用富含擬桿菌屬（Bac-teriodesspp.）而且對抗CTLA-4治療反應良好的患者腸道菌群定植無菌小鼠，或用B.fragilis的LPS免疫無菌小鼠，或給予普通小鼠過繼性輸注經抗CTLA-4誘導出的B.fragilis特異性Th-1細胞，均可逆轉無菌小鼠的抗CTLA-4治療不敏感。采用B.fragilis和B.cepacia胃內灌注無菌小鼠，還可以減輕黏膜毒性，減少結腸炎的發(fā)生。提示調節(jié)腸道菌群可以改善抗腫瘤效果，防止出現(xiàn)不良反應（圖3）。

　　綜上所述，腸道菌群在機體免疫系統(tǒng)中扮演重要角色，在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用，糞菌療法由此應運而生，而實現(xiàn)腸道糞菌治療的最直接方法是將糞便從一個個體移植到另一個個體，將健康供體液化的糞便引入受體的腸道中，從而使健康的菌群在受體腸道中重新定植。糞菌移植目前已用于治療嚴重的感染性疾病，如難辨梭狀芽胞桿菌感染等，與標準抗生素療法20%的有效率相比，糞菌移植的有效率可以達到85%～90%，展現(xiàn)出絕對優(yōu)勢。此外，糞菌移植目前也在試用于其他疾病如肥胖、糖尿病、腸易激綜合征等。鑒于腸道菌群在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療中的重要作用，我們有理由相信：不久的將來，糞菌移植將被用于腫瘤治療，從而產生一種嶄新的腫瘤治療方法——腫瘤糞菌療法（cancerfecalmicrobiotatherapy，CFMT）。