deMartel等報(bào)道：2008年全球共有腫瘤新發(fā)病例1270萬(wàn)，其中因感染導(dǎo)致的腫瘤病例約200萬(wàn)，占全部新發(fā)腫瘤病例的16.1%，提示人類1/6的腫瘤起源于微生物感染。在經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)，感染導(dǎo)致的腫瘤比例更高，在撒哈拉以南非洲地區(qū)高達(dá)32.7%的腫瘤與感染有關(guān)。在所有的致瘤微生物中，以幽門螺桿菌、乙型及丙型肝炎病毒、人類乳頭瘤病毒導(dǎo)致的腫瘤發(fā)病率最高，約為190萬(wàn)。

　　內(nèi)源細(xì)菌——腸道菌群在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療中的作用是近年來(lái)腫瘤研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。盡管致病性是一些微生物的本質(zhì)特征，但研究發(fā)現(xiàn)，共生微生物只有在機(jī)體免疫環(huán)境偏離穩(wěn)態(tài)時(shí)才會(huì)致病。宿主遺傳缺陷或后天因素導(dǎo)致的炎癥失調(diào)及菌群失調(diào)將共生微生物由共生生物變?yōu)椴±砩铩Ａ硪环矫?，最近的研究發(fā)現(xiàn)：腸道菌群不僅不是致癌因素，反而是抗癌因素，腸道菌群有益于腫瘤治療，在腫瘤本身或其并發(fā)癥的治療中發(fā)揮重要作用。

　　1、細(xì)胞過(guò)繼免疫治療

　　通過(guò)大劑量化療或全身照射（totalbodyirradi-ation，TBI）清除體內(nèi)抑制性淋巴細(xì)胞，激活先天性（非特異性）免疫系統(tǒng)，增加穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子水平，促進(jìn)腸道菌群移位，升高血漿脂多糖（lipopo-lysacc-haride，LPS）水平，可以有效提高抗腫瘤CD8+T細(xì)胞過(guò)繼性細(xì)胞輸入（adoptivecelltransfer，ACT）的成功率。淋巴細(xì)胞清除強(qiáng)度愈大，CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的抗腫瘤效果愈好。這種治療在50%～70%的黑色素瘤患者中產(chǎn)生客觀性的抗腫瘤效果。Paulos等發(fā)現(xiàn)：以抗生素減低宿主腸道菌群，以多黏菌素B中和血漿LPS水平，或以CD14和Toll樣受體（Toll-likereceptor，TLR）4遺傳缺陷小鼠去除LPS或LPS信號(hào)組件均會(huì)顯著降低TBI的腫瘤抑制作用。相反，給未經(jīng)TBI小鼠輸注含微生物配體血漿或TBI小鼠的純LPS，可以增強(qiáng)CD8+細(xì)胞激活，促進(jìn)腫瘤萎縮。給TBI小鼠輸注純LPS可以進(jìn)一步提高ACT的CD8+T細(xì)胞數(shù)量及功能，導(dǎo)致荷B16F10瘤小鼠的長(zhǎng)期治愈。以環(huán)丙沙星治療TBI荷瘤小鼠，降低了小鼠血漿LPS水平，減少了小鼠樹突狀細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量，抑制了先天性免疫系統(tǒng)的激活，從而削弱了ACT的治療效果。圖1提示腸道菌群在腫瘤細(xì)胞免疫治療中發(fā)揮重要作用。

　　2、環(huán)磷酰胺

　　環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）作為一種烷化抗癌藥物，大劑量時(shí)抑制免疫功能，因此也用于治療自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；小劑量時(shí)則相反，抑制T調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，增強(qiáng)免疫應(yīng)答功能；此外，CTX還可以誘導(dǎo)免疫細(xì)胞死亡，活化抗腫瘤獲得（特異）性免疫，有助于發(fā)揮CTX的抗腫瘤作用。

　　腸道菌群對(duì)化療效果的影響已經(jīng)由抗生素殺滅腸道菌群、改變共生菌群、無(wú)菌條件下養(yǎng)育小鼠實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。將無(wú)菌小鼠轉(zhuǎn)換至無(wú)特定致病菌（specificpathogen-free，SPF）條件下養(yǎng)育，小鼠獲得了健康、多樣化的菌群，進(jìn)而促進(jìn)了先天性和獲得性免疫系統(tǒng)的發(fā)展與分化。T輔助17（T-helper17，Th17）細(xì)胞在腸道黏膜屏障及自身免疫病的發(fā)生中具有關(guān)鍵作用，Th17細(xì)胞的出現(xiàn)依賴于菌群的定植，Yang等報(bào)道分段絲狀菌（segmentedfilamentousbacteria，SFB）是腸道黏膜固有層Th17細(xì)胞分化的強(qiáng)烈誘導(dǎo)劑，可以促進(jìn)Th17細(xì)胞依賴性自身免疫病。

　　Viaud等給不同小鼠接種相同的MCA205肉瘤并給予CTX治療后發(fā)現(xiàn)：與荷瘤SPF小鼠相比，荷瘤無(wú)菌小鼠對(duì)CTX治療不敏感；與未經(jīng)抗生素治療的荷瘤小鼠相比，萬(wàn)古霉素殺滅革蘭陽(yáng)性菌的荷瘤小鼠對(duì)CTX治療反應(yīng)性下降，脾臟致病性T輔助17（pathogenicThelper17，pTh17）細(xì)胞聚集減少。過(guò)繼性輸入pTh17細(xì)胞可以有效增強(qiáng)CTX的抗腫瘤效果，提示腸道菌群可以影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。

　　Perez-Chanona等認(rèn)為：CTX抗腫瘤的作用機(jī)制部分是通過(guò)改變小腸菌群、促進(jìn)某些特定革蘭陽(yáng)性菌移位實(shí)現(xiàn)的。這些移位的革蘭陽(yáng)性菌刺激了pTh17細(xì)胞亞群的產(chǎn)生，激發(fā)Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)，喚醒機(jī)體抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)。

　　3、鉑鹽

　　草酸鉑與順鉑通過(guò)形成DNA加合物、引起鏈內(nèi)交聯(lián)，導(dǎo)致DNA損傷，激活致凋亡通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Iida等[6]報(bào)道：以抗生素治療皮下接種EL4淋巴瘤小鼠，草酸鉑誘導(dǎo)的DNA損傷減輕、活性氧類（reactiveoxygenspecies，ROS）基因表達(dá)減少，提示抗生素治療削弱了鉑鹽的抗腫瘤效果。與SPF小鼠相比，無(wú)菌小鼠對(duì)鉑鹽的治療反應(yīng)明顯下降，說(shuō)明鉑鹽的作用依賴于腸道菌群。研究還發(fā)現(xiàn)：髓系細(xì)胞釋放的ROS對(duì)草酸鉑誘導(dǎo)的DNA損傷貢獻(xiàn)巨大。髓系NADPH氧化酶NOX2先天性不足的Cybb-/-小鼠，由于ROS反應(yīng)遲鈍，它們對(duì)草酸鉑治療耐藥。作者認(rèn)為：草酸鉑的療效依賴于腸道菌群激活髓系細(xì)胞、后者釋放ROS，發(fā)揮基因毒性和腫瘤減滅作用。

　　4、CpG寡核苷酸和抗白介素-10抗體

　　TLR蛋白屬于動(dòng)物模式識(shí)別受體家族，先天性免疫系統(tǒng)依靠TLR9監(jiān)測(cè)微生物DNA中未甲基化CpG基序的出現(xiàn)。微生物DNA中一旦出現(xiàn)未甲基化的CpG基序，CpG寡核苷酸（oligonucleotides，ODN）即與漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞及B細(xì)胞上的TLR9結(jié)合，TLR9誘導(dǎo)上述細(xì)胞表達(dá)促炎因子，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)。臨床研究顯示：?jiǎn)为?dú)使用CpG-ODN沒(méi)有抗腫瘤療效，但將CpG-ODN與肽疫苗聯(lián)合使用時(shí)，可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。與人類不同，小鼠TLR9廣泛分布于所有髓系細(xì)胞。瘤內(nèi)注射CpG-ODN時(shí)，特別是與抗白介素-10抗體（anti-interleukin-10antibodies，a-IL-10ab）聯(lián)合使用時(shí)，可以有效治療移植腫瘤。CpG-ODN通過(guò)刺激釋放促炎因子，包括腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF），誘導(dǎo)腫瘤快速出血壞死，繼而誘導(dǎo)獲得性抗腫瘤免疫反應(yīng)。無(wú)菌小鼠、抗生素治療小鼠對(duì)上述治療抵抗。以CpG-ODN/a-IL-10ab治療菌群缺乏小鼠，髓系細(xì)胞IL-12和TNF表達(dá)減少，而這些細(xì)胞因子是CpG-ODN誘導(dǎo)出血壞死所必需的。給菌群缺乏小鼠注射TLR4配體、LPS，也可以恢復(fù)CpG-ODN/a-IL-10ab的治療反應(yīng)。改變腸道菌群可以削弱小鼠皮下腫瘤對(duì)CpG-ODN及鉑鹽的治療反應(yīng)。提示：寡核苷酸的抗腫瘤療效同樣依賴于完整的共生菌群（圖2）。

　　腸道微生態(tài)系統(tǒng)的不同菌群在CpG-ODN/a-IL-10ab治療中作用不同。糞便中的革蘭陰性Alis-tipes菌屬豐富與腫瘤TNF產(chǎn)量呈正相關(guān)，乳桿菌屬（Lactoba-cillus）豐富則與腫瘤TNF產(chǎn)量呈負(fù)相關(guān)。以Alistipesshahii重建抗生素治療小鼠的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，腫瘤瘤體內(nèi)分泌TNF的髓系細(xì)胞數(shù)量顯著多于未重建微生態(tài)的抗生素治療小鼠，與未接受抗生素治療的小鼠相當(dāng)。相反，給普通小鼠胃內(nèi)灌注發(fā)酵乳桿菌（Lactobacillusfermentum）顯著降低了TNF產(chǎn)量。

　　5、免疫檢查點(diǎn)抑制劑

　　免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhib-itors，ICI），特別是抗淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4單克隆抗體（cytotoxicTlymphocyte-ass-o-ciatedantigen4，CTLA-4）和程序性死亡蛋白-1（progra-mmeddeath-1，PD-1）或其配體（PD-L1）是近年的研究熱點(diǎn)，在進(jìn)展性黑色素瘤、腎癌及肺癌治療中表現(xiàn)出顯著的臨床效果。ICI的作用機(jī)制既往更多集中于免疫系統(tǒng)本身，現(xiàn)有學(xué)者關(guān)注腸道菌群在其中的作用。Vetizou等最近報(bào)道：抗CTLA-4治療對(duì)無(wú)菌小鼠、抗生素治療小鼠的皮下腫瘤無(wú)效。究其原因發(fā)現(xiàn)：抗CTLA-4治療誘導(dǎo)腸道黏膜損傷、引起細(xì)菌移位及樹突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)，樹突狀細(xì)胞負(fù)責(zé)擴(kuò)增抗CTLA-4治療的抗細(xì)菌作用、抗腫瘤作用，說(shuō)明腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的功能，部分地控制抗CTLA-4療效。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：腸道菌群中類桿菌屬（Bacteriodes）中如多形擬桿菌（B.thetaiotaomic-ron）、脆弱擬桿菌（B.fragilis）、伯克氏菌屬（Burkholderia）中如洋蔥伯克氏菌（B.cepacia）等的富集可以強(qiáng)化抗CTLA-4療效。給無(wú)菌小鼠胃內(nèi)灌注上述細(xì)菌或用富含擬桿菌屬（Bac-teriodesspp.）而且對(duì)抗CTLA-4治療反應(yīng)良好的患者腸道菌群定植無(wú)菌小鼠，或用B.fragilis的LPS免疫無(wú)菌小鼠，或給予普通小鼠過(guò)繼性輸注經(jīng)抗CTLA-4誘導(dǎo)出的B.fragilis特異性Th-1細(xì)胞，均可逆轉(zhuǎn)無(wú)菌小鼠的抗CTLA-4治療不敏感。采用B.fragilis和B.cepacia胃內(nèi)灌注無(wú)菌小鼠，還可以減輕黏膜毒性，減少結(jié)腸炎的發(fā)生。提示調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善抗腫瘤效果，防止出現(xiàn)不良反應(yīng)（圖3）。

　　綜上所述，腸道菌群在機(jī)體免疫系統(tǒng)中扮演重要角色，在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用，糞菌療法由此應(yīng)運(yùn)而生，而實(shí)現(xiàn)腸道糞菌治療的最直接方法是將糞便從一個(gè)個(gè)體移植到另一個(gè)個(gè)體，將健康供體液化的糞便引入受體的腸道中，從而使健康的菌群在受體腸道中重新定植。糞菌移植目前已用于治療嚴(yán)重的感染性疾病，如難辨梭狀芽胞桿菌感染等，與標(biāo)準(zhǔn)抗生素療法20%的有效率相比，糞菌移植的有效率可以達(dá)到85%～90%，展現(xiàn)出絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。此外，糞菌移植目前也在試用于其他疾病如肥胖、糖尿病、腸易激綜合征等。鑒于腸道菌群在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及治療中的重要作用，我們有理由相信：不久的將來(lái)，糞菌移植將被用于腫瘤治療，從而產(chǎn)生一種嶄新的腫瘤治療方法——腫瘤糞菌療法（cancerfecalmicrobiotatherapy，CFMT）。