目前，國內(nèi)對晶型問題也愈來愈重視，2015版藥典附錄新增“9105多晶型藥品的質(zhì)量控制技術(shù)與方法指導(dǎo)原則”指出:固體藥物及其制劑中存在多晶型現(xiàn)象時，應(yīng)使用“優(yōu)勢藥物晶型物質(zhì)狀態(tài)”作為藥物原料及其制劑晶型，以保證藥品臨床有效性、安全性與質(zhì)量可控性。下面就藥物審評工作中遇到的晶型問題，以及研究開發(fā)這類多晶型藥物所需注意的問題談一些看法。

　　問題一：什么是藥物的多晶型現(xiàn)象？

　　固體物質(zhì)根據(jù)其組成分子、原子、離子在三維空間的排列方式可以分為晶型（包括假晶型）和非晶體型。晶體型的組成單元在三維空間排列固定有序，非晶型則相反。所有晶型可以歸納為三斜晶系、單斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七個晶系14種晶格（如右圖）。有機(jī)藥物的晶體大多為分子晶體，當(dāng)藥物分子中存在溶劑或分子時，因?yàn)樗幬锓肿右着c溶劑或水分子形成氫鍵，藥物分子與不同的溶劑分子結(jié)合，就會形成不同的晶型；不含溶劑的藥物也可能由于分子的對稱排列規(guī)律不同而存在的多晶現(xiàn)象，如藥物結(jié)晶時的溶解、溫度、濕度等，制劑過程中粉碎、混懸、壓片等都會影響藥物的晶型。

　　問題二：多晶現(xiàn)象會如何影響藥物性質(zhì)？

　　眾所周知，結(jié)構(gòu)決定功能，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面都可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效,該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。

　　對藥物理化性質(zhì)及工業(yè)制劑的影響

　　多晶型固體藥物每個晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影響其溶出度的因素之一，像亞穩(wěn)態(tài)的非極性表面自由能與穩(wěn)態(tài)晶型基本相同，但極性表面自由能大于穩(wěn)態(tài)的，因而總的表面自由能較大，更易被水潤濕，在固體制劑崩解后形成的混懸液中，由于亞穩(wěn)態(tài)粒子表面易水化，較厚的水化膜的反絮凝作用優(yōu)于穩(wěn)態(tài)晶型物，因而亞穩(wěn)態(tài)的晶體粒子更易分散，顧有高的溶出度，如無味氯霉素共有A、B、C3種晶型及無定型，我國1975年以前生產(chǎn)的無味氯霉素原料片劑、膠囊都為無效的A型，后經(jīng)改進(jìn)生產(chǎn)工藝才生產(chǎn)出有生物活性的B型，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加了非活性晶型的限度。難溶于水的皮質(zhì)類激素醋酸潑尼松及潑尼龍均存在多晶型現(xiàn)象，片劑溶出度試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兩者的穩(wěn)態(tài)與亞穩(wěn)態(tài)片劑的溶出度存在顯著差異。鹽酸林可霉素存在多晶型現(xiàn)象，以晶型I為原料的膠囊溶出快于以晶型II為原料的膠囊。不同晶型的三氮唑核苷原料制成的水針劑，一種在冬季低溫時生成大量沉淀，另一種則始終澄清，生產(chǎn)上認(rèn)定以I型晶型為原料可保證制劑的質(zhì)量。多晶現(xiàn)象還影響其壓片成型的性能，如不同溶劑結(jié)晶制得的多晶型物巴比妥I、II、III型及磺胺噻唑I、II型制成的片劑，其抗壓程度不同。制劑工藝可影響藥物晶型：a.制劑工藝中粉碎過程可引起溫度升高使藥物由晶型穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷?，或使亞穩(wěn)定型變?yōu)榉€(wěn)定型或非晶型。b.制粒過程加入的水和含醇水溶液作為粘合劑導(dǎo)致藥物的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變。c.干燥過程也會對藥物晶型產(chǎn)生影響，這是由于多晶型藥物在高溫下也會發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變。當(dāng)然類似的案例還有很多，這都是主藥的多晶現(xiàn)象，還有藥用輔料的多晶結(jié)構(gòu)也可以影響藥物的溶出和功效。

　　藥物不同晶型對藥效的影響

　　同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列上不同，使其溶解性和溶出速率不同，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收分布，排泄和代謝，最終因生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差異。如阿莫西林的4種多晶型分別含1H2O、2H2O、3H2O和無H2O，體外溶出試驗(yàn)結(jié)果為3水合物：95.5%，1水合物：83.5%，無水物：67.6%，2水合物：15.8%；西米替丁多晶型中，以A型療效最好，原因是不同晶型的溶解差異給制劑的溶出度和生物利用度造成了差別?；前范奏奏型和II型晶體的溶解速率有顯著差異，制成混懸液給大鼠灌胃結(jié)果II型較I型吸收好。葛根素的四種不同溶劑的結(jié)晶在水中的溶解度隨晶型的增大而減少；阿司匹林的晶型有I型和II型，相同給藥劑量下服用II型的血藥濃度超出I型達(dá)70%。

　　總之，藥物多晶型很重要且關(guān)鍵的藥學(xué)問題，但從目前申報的研究資料中發(fā)現(xiàn)，研究單位對制劑工藝過程中晶型問題的研究較少，主要是由于制劑中添加了大量的輔料，給識別藥物中的原料藥的晶型帶來了一定的困難。通常解決的方法是采用模擬制劑工藝過程，可以不加輔料或是按一定比例增加原料藥的量，制成輔料一定量而原料藥含量不同的藥物制劑樣品，再采用適當(dāng)?shù)姆椒▽瓦M(jìn)行研究。如果發(fā)現(xiàn)制劑過程中晶型發(fā)生了變化，應(yīng)考慮采用其他適宜的方法制劑；避免在制劑過程中晶型發(fā)生變化而影響藥物在體內(nèi)的溶出和吸收。下圖示為：是否為固體口服制劑及混懸液制定多晶型治療標(biāo)準(zhǔn)評價思維導(dǎo)圖

　　問題三：如何研究藥物晶型?

　　藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此對存在多晶型的藥物進(jìn)行研發(fā)以及審評時，應(yīng)對其晶型分析予以特別的關(guān)注。

　　X-射線衍射法

　　XRD是研究藥物晶型的主要手段，該方法可用于區(qū)別晶態(tài)和非晶態(tài)，鑒別晶體的品種，區(qū)別混合物和化合物，測定藥物晶型結(jié)構(gòu)，測定晶胞參數(shù)（如原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等），還可用于不同晶型的比較。X-射線衍射法又分為粉末衍射和單晶衍射兩種，前者主要用于結(jié)晶物質(zhì)的鑒別及純度檢查，后者主要用于分子量和晶體結(jié)構(gòu)的測定。

　　紅外吸收光譜法

　　IR不同晶型藥物分子中的某些化學(xué)鍵鍵長、鍵角會有所不同，致使其振動-轉(zhuǎn)動躍遷能級不同，與其相應(yīng)的紅外光譜的某些主要特征如吸收帶頻率、峰形、峰位、峰強(qiáng)度等也會出現(xiàn)差異，因此紅外光譜可用于藥物多晶型研究。目前已知的由于晶型不同引起紅外光譜不同的藥物有甲苯咪坐等20多個品種。

　　熔點(diǎn)法和熱臺顯微鏡法

　　如上所述，藥物晶型不同，熔點(diǎn)可能會有差異，除常見的毛細(xì)管法和熔點(diǎn)測定儀方法外，熱臺顯微鏡也是通過熔點(diǎn)研究藥物多晶型存在的常見方法之一，該方法能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結(jié)晶等熱力學(xué)動態(tài)過程，因此利用該工具照藥典規(guī)定進(jìn)行熔點(diǎn)測定可初步判定藥物是否存在多晶現(xiàn)象。部分藥物多晶型之間熔點(diǎn)相差幅度較小，甚至無差別，故以熔點(diǎn)差異確定多晶型，只是初步檢測方法之一。一般來說，晶型穩(wěn)定性越高熔點(diǎn)也越高；兩種晶型的熔點(diǎn)差距大小，可以相對地估計出它之間的穩(wěn)定性關(guān)系。如果兩種晶型熔點(diǎn)相差不到1℃時，則這兩種晶型在結(jié)晶過程中就可以同時析出，且兩者的相對穩(wěn)定性較難判別。兩者熔點(diǎn)越接近，不穩(wěn)定的晶型越不易得到。

　　熱分析法

　　不同晶型，升溫或冷卻過程中的吸、放熱也會有差異。熱分析法就是在程序控溫下，測量物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度的關(guān)系，并通過測得的熱分析曲線來判斷藥物晶型的異同。熱分析法主要包括差示掃描量熱法、差熱分析法和熱重分析法。熱分析法所需樣品量少，方法簡便，靈敏度高，重現(xiàn)性好，在藥物多晶型分析中較為常用。

　　偏光顯微鏡法

　　偏光顯微鏡除了含有一般光學(xué)顯微鏡的結(jié)構(gòu)外，最主要的特點(diǎn)是裝有兩個偏光零件，即裝在載物臺下方的起偏鏡(又稱下偏光鏡)和裝在鏡筒中的分析鏡(又稱上偏光鏡)。兩鏡均由人工合成偏光片組成，通過角度的調(diào)整，可將射入光源轉(zhuǎn)換成正交偏光。正因?yàn)槿绱?，該方法主要適用于透明固體藥物。

　　透明固體藥物的觀測一般是在正交偏光下進(jìn)行。由于晶體結(jié)構(gòu)不同和偏光射入時的雙折射作用，在偏光顯微鏡上、下偏光鏡的正交作用下，晶體樣品置于載物臺上旋轉(zhuǎn)360度時，則晶體顯現(xiàn)短暫的隱失和閃亮，晶體隱失時晶體與偏振器振動力向所成的交角稱為消光角，通過不同的消光角，即可決定晶體所屬的晶型。

　　偏光顯微鏡法還可研究晶型間的相變，可以淮確測定晶體熔點(diǎn)；對于具有各項(xiàng)向異性的動植物材料(如纖維蛋白、淀粉粒)的結(jié)構(gòu)，具有特殊的鑒定作用。

　　核磁共振法

　　不同晶型結(jié)構(gòu)中分子中的原子所處化學(xué)環(huán)境存在細(xì)微差異，類似核對施加的外磁場即產(chǎn)生不同的響應(yīng)，致使類似核在不同化學(xué)位移處發(fā)生共振，因此其13C—NMR譜圖不同，通過對不同晶型圖譜的對比，即可判斷藥物是否存在多晶現(xiàn)象，通過與已知晶型的13C—NMR比較，也可獲得測試樣品的具體晶型。尤其是近年來出現(xiàn)的固態(tài)13C—NMR、高效質(zhì)子去藕合、交叉極化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技術(shù)的應(yīng)用，使得我們能獲得高分辨率的13C—NMR譜，這種譜圖能給出有關(guān)動力學(xué)和局部化學(xué)環(huán)境的詳細(xì)原子水平的信息，因此利這種高分辨率的13C—NMR譜圖可進(jìn)行多晶型的混晶分析以及某種特征晶型的測定。

　　國內(nèi)外應(yīng)對藥物多晶型的的方法對比

　　美國：FDA網(wǎng)頁centerfordrugevaluationandresearch關(guān)于藥物申報書，對于填寫多晶型現(xiàn)象的兩個表格要求如實(shí)填報的核心問題是：a該藥物是否存在多晶型，如果肯定有，應(yīng)分別描述其XRPD、DSC、顯微鏡和光譜特征；b各種晶型是否具有不同的熔點(diǎn)，溶解度和穩(wěn)定性等性質(zhì)，如果是，是否會影響藥物的安全性，有效性，應(yīng)做出對藥物多晶型可以接受的判斷；c藥物的性能試驗(yàn)結(jié)果是否已掌握其中各晶型比例的變化及其影響溶出速率的規(guī)律，是否能控制。如果控制不了，則要監(jiān)測藥物穩(wěn)定期內(nèi)是否發(fā)生足以影響其安全性和功效的晶型變化據(jù)以作出判斷。FDA只接受一個藥物的一種晶型的注冊備案，就是只發(fā)給一張“身份證”。藥物多晶型作為知識產(chǎn)權(quán)收到專利保。

　　中國：規(guī)定在申報新藥時：a研究不同晶型的制備方法，并提供能有效制備目的晶型的制備工藝；b比較各晶型間的有關(guān)理化性質(zhì)（熔點(diǎn)，溶解度，穩(wěn)定性，紅外光譜，粉末X-衍射圖）的差異；c各晶型的相互轉(zhuǎn)化。

　　相比之下，我國在晶型的鑒別和藥物晶型的研究方面有待進(jìn)一步提高。只要充分認(rèn)識藥物結(jié)晶性欲藥物質(zhì)量控制的相關(guān)性，才有助于在生產(chǎn)和研發(fā)過程中優(yōu)化條件，降低生產(chǎn)成本，減少能源和資源的消耗及對環(huán)境的污染，在貯藏過程中保證制劑的物理化學(xué)穩(wěn)定性，另一方面了解各種因素對多晶型藥用的影響，可以選擇合適的晶型，最大限度減少低效無效晶型的生產(chǎn)，確保藥品使用的安全性和有消息，同時，尋求藥物新的晶型，提高藥物療效。但藥物晶型與療效的關(guān)系目前了解得還不太多,特別是晶型為什么能影響療效,尚待進(jìn)一步研究。