在美國，ADHD是一個(gè)龐大的市場(chǎng)，根據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2015年美國“聰明藥”市場(chǎng)高達(dá)93億美元。從單品看，2015年全球哌甲酯球銷售額29.2億美元，其中美國22.0億美元（Thomsonnewsport），安非他命銷售額23.5億美元，其中美國23.1億美元（Thomsonnewsport），哌甲酯和安非他命是美國ADHD市場(chǎng)的“兵家必爭(zhēng)之地”。

　　然而哌甲酯和安非他命都是年過半百的經(jīng)典老藥，在FDA的數(shù)據(jù)庫里，哌甲酯可追溯到1955年，安非他命可追溯到1943年。因?yàn)樾路肿訉?shí)體沒有能夠?yàn)锳DHD的治療帶來質(zhì)的飛躍，這些“百年老兵”仍然活躍在抗?fàn)幍腁DHD一線戰(zhàn)場(chǎng)。因?yàn)槭莾和盟?、而且是長期用藥，順應(yīng)性是贏得市場(chǎng)的關(guān)鍵，為此制藥巨頭們?yōu)榱粟A得孩子們的“芳心”，腦洞大開，一次次的劑型改良，讓貌似不可能的事變成了現(xiàn)實(shí)。

　　因?yàn)槭袌?chǎng)大，又沒有化合物專利，劑型改良就成了哌甲酯和安非他命久盛不衰的話題。因?yàn)閮和盟帉?duì)制劑期望和要求極高，人們把最先進(jìn)的載藥技術(shù)都已經(jīng)用在了兒童藥上，“老兵”藥物哌甲酯和安非他命的制劑改良過程可以很大程度上反映出人類制劑技術(shù)的發(fā)展歷程。近年來，微粒載藥技術(shù)的成熟應(yīng)用又將為哌甲酯和安非他命帶來了新的“生機(jī)”。

　　對(duì)于哌甲酯，從FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)品來看，人們對(duì)其制劑的改良過程大體可分為五個(gè)階段。

　　第一階段一日多次給藥

　　哌甲酯首次獲得FDA批準(zhǔn)的日期是1955年12月5日，商品名為Ritalin（利他林），劑型是常釋片，每日需要服用2-3次，順應(yīng)性不好，因血藥濃度波動(dòng)大引起的反彈現(xiàn)象多發(fā)。二十世紀(jì)七十年代以后，隨著緩控釋技術(shù)的日漸成熟，諾華又開發(fā)了緩釋處方，1982年獲得FDA批準(zhǔn)，商品名為RitalinSR。RitalinSR是一種以玉米醇溶蛋白（Zein）聯(lián)合十八元醇、礦物油、聚維酮等材料制備的緩釋片，相比常釋片，RitalinSR持續(xù)時(shí)間更長，達(dá)8小時(shí)，但仍然無法做到每日一次給藥，而且只能整片吞服，對(duì)于兒童而言不是特別方便，好在利他林片徑只有7-8mm，稍大的孩子仍可以服用。利他林是諾華賣了超過半個(gè)世紀(jì)的產(chǎn)品，最近20年內(nèi)的銷售峰值在2013年，為5.9億美元。

　　第二階段每日一次給藥

　　ALZA公司早在上世紀(jì)70年代就已經(jīng)開始了滲透泵技術(shù)的開發(fā)，直至今日，滲透泵技術(shù)已經(jīng)發(fā)展了數(shù)代。Concerta于2000年獲得FDA批準(zhǔn)，是ALZA的代表作之一。Concerta使用了Alzet技術(shù)（植入滲透泵技術(shù)，Implantableosmoticsystem），藥物近零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放，做到一日一次的同時(shí)，藥物豐谷效應(yīng)明顯降低，副作用明顯減少。但是該產(chǎn)品起效稍慢，藥片太大，長半徑為12mm-18mm，而且只能整片吞服，兒童的吞咽問題仍未有效解決。不過該產(chǎn)品因療效的優(yōu)勢(shì)和強(qiáng)生強(qiáng)大的銷售能力作后盾，在市場(chǎng)上取得了極大的成功，根據(jù)強(qiáng)生年報(bào)，本品在2013年達(dá)銷售峰值，銷售額為13.3億美元。

　　第三階段微丸包衣

　　微丸包衣技術(shù)早在上世紀(jì)八十年代就已經(jīng)成熟，在哌甲酯上的首次應(yīng)用是MetadateCD。微丸包衣的緩控釋制劑優(yōu)勢(shì)在于：1）多單元釋放，可有效降低個(gè)體差異；2）靈活組合不同釋放速率的丸子，可實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放、多時(shí)相釋放；3）可取出膠囊中的丸子與食物同服，改善吞咽障礙。MetadateCD由Elan公司和UCB開發(fā)，2001年獲得FDA批準(zhǔn)。MetadateCD是一種由速釋微丸和緩釋微丸混合灌裝的膠囊，在服用后可快速起效的同時(shí)，還可以長時(shí)間控制釋放，根據(jù)UCB年報(bào)顯示，MetadateCD在2007年達(dá)銷售峰值，銷售額為1.16億美元。

　　自MetadateCD之后，基本所有美國上市的哌甲酯口服制劑都是雙時(shí)相、多單元釋放的產(chǎn)品，包括諾華自家的RitalinLA（2002年上市）膠囊，以及最近幾年上市的緩釋口服液、緩釋口崩片、緩釋咀嚼片等。

　　現(xiàn)代的透皮給藥技術(shù)（TransdermaldrugdeliverysystemTDDS）誕生于上世紀(jì)七十年代末八十年代初，代表公司是ALZA。隨著技術(shù)的日漸成熟，產(chǎn)品也逐漸多起來，截止目前，已經(jīng)有上百個(gè)透皮制劑獲得批準(zhǔn)上市。當(dāng)今TDDS領(lǐng)域技術(shù)最先進(jìn)公司的當(dāng)屬日本的久光制藥，2016年透皮制劑銷售額達(dá)12億美元。Daytrana由久光制藥的美國分公司Novenpharm申請(qǐng)上市。Daytrana使用了一項(xiàng)名為Matrix透皮給藥技術(shù)，由三層不同的材料組成，詳見下圖。貼膏對(duì)于兒科用藥的優(yōu)勢(shì)不言而喻，不但可以避免吞咽障礙、口感問題，還能長時(shí)間持續(xù)釋放藥物，順應(yīng)性極好。同時(shí)，TDDS也是未來藥物制劑發(fā)展的重要方向，有文獻(xiàn)報(bào)道約三分之一的藥物都具有改TDDS的潛力。根據(jù)久光制藥年報(bào)，Daytrana于2014年達(dá)銷售峰值，銷售額為6400萬美元。

　　微粒不同于微丸，也不同于微球。目前有兩家公司技術(shù)比較先進(jìn)，包括本文開頭提到的Neospharma和Trispharma。這兩家公司基于不同的樹脂材料，各自發(fā)展了自己的專利技術(shù)平臺(tái)，其中Trispharma的LiquiXR技術(shù)平臺(tái)是基于一種名為Gellangum（AmberliteTM）離子交換樹脂，而Neospharma的XR-ODT技術(shù)平臺(tái)是基于聚磺苯乙烯。制備技術(shù)方面，二者具有諸多相似之處，都是在溶液系統(tǒng)中，將樹脂制備成類似于微球的顆粒，然后通過離子交換將藥物載入到顆粒中，再進(jìn)行流化床包衣。后續(xù)工藝又類似于微丸，但比微丸更小，直徑在100微米左右，可以制成口服液，供年齡較小的孩子口服，同時(shí)顆粒具有較好的韌度和強(qiáng)度，可進(jìn)一步壓片、甚至被咀嚼后也能保證不破裂。

　　微粒載藥技術(shù)不僅擁有微丸包衣技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，可靈活多變地包衣（如速釋、腸溶、緩釋），把不同釋放速率的微粒自由組合，靈活控制釋放曲線，還具有微丸不具備韌度和強(qiáng)度。截止目前，已經(jīng)有多個(gè)產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，這種技術(shù)在兒科藥品方面的應(yīng)用將會(huì)越來越廣泛。

　　討論

　　近年來，關(guān)注孩子健康的人越來越多，關(guān)注ADHD的人也漸漸多起來，在不遠(yuǎn)的未來，ADHD或許能成為一個(gè)規(guī)模龐大的市場(chǎng)，未雨綢繆永遠(yuǎn)不是壞事。最近，衛(wèi)計(jì)委兩次公開了兒童急缺用藥鼓勵(lì)研發(fā)的藥品清單，其中ADHD用藥胍法辛就名列其中。拋開ADHD不談，從技術(shù)層面上講，要把兒科藥品做好做強(qiáng)，這些技術(shù)無不值得業(yè)內(nèi)同仁去研究與開發(fā)。在一致性評(píng)價(jià)費(fèi)用高昂、仿制藥門檻越來越高、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)越來越激烈的今天，換種策略，從事DDS（drugdeliverysystem）的開發(fā)，或許是制勝之道。

　　此外，信息化時(shí)代已經(jīng)到來，我們不能再“閉門造車”，要“走出去”，也要“帶回來”。CFDA加入ICH已經(jīng)為我國新藥全球化帶來了契機(jī)，而新制劑開發(fā)就是一條捷徑。