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Nature子刊:葡萄糖不簡單,居然還能影響免疫系統(tǒng)抗腫瘤能力

摘要:葡萄糖,這一結構再簡單不過的糖分子,可能在人體對抗癌癥和炎性疾病中起著至關重要的作用。下面一起來了解下!

  這一主要通過食物獲取的糖分是我們身體中最重要的燃料,因為我們的細胞需要用它來產生能量,已經進行生長、發(fā)育和分裂。免疫細胞也是如此,它們在免疫應答期間會變得非常活躍,對葡萄糖有很高的需求。因此,當缺乏葡萄糖時,例如在腫瘤微環(huán)境內,多數(shù)的免疫細胞的功能會出現(xiàn)缺陷。

  然而,都柏林圣三一學院(TrinityCollegeDublin)的一項新研究顯示,負責監(jiān)控體內異常狀況的樹突狀細胞卻與眾不同。當它們的葡萄糖供應缺乏時,反而會變得更加活躍,能更有效地激發(fā)T細胞的增殖和免疫應答。這一發(fā)表于《自然》子刊《NatureCommunications》上的工作開啟了新的治療思路,以調控對癌癥和其他免疫相關疾病的免疫應答。

  偏低的葡萄糖水平會激活細胞內的“能量感受器”AMPK激酶,后者會磷酸化mTORC1受體,從而抑制了mTORC1信號通路的活性。同時,由于缺氧誘導轉錄因子(Hif1α)的表達有賴于mTORC1的活性,因此低葡萄糖水平會通過mTORC1來降低Hif1α的活性水平。

  葡萄糖供應對樹突狀細胞葡萄糖-mTORC1信號通路活性的影響(圖片來源:DavidFinlay教授提供)

  在樹突狀細胞中,Hif1α和誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)的活性水平之間存在著相互依賴的正反饋作用關系:Hif1α會促進iNOS的表達;iNOS產生的一氧化氮(NO)會通過抑制能降解Hif1α的脯氨酸羥化酶(prolylhydroxylase)來提高Hif1α的水平;源自周圍巨噬細胞的NO也會作用于Hif1α。因此,葡萄糖的低供應水平會通過Hif1α、iNOS和mTORC1之間復雜的相互作用,使得Hif1α在樹突狀細胞中的水平降低。

  Hif1α本身對樹突狀細胞的免疫活性具有抑制作用。實驗顯示,當Hif1α被敲除后,樹突狀細胞的一些促炎癥因子(包括IL12a和TNF等)和免疫激活因子(包括CD80和CD86等)合成量會顯著提高,對T細胞增殖的激活作用也會顯著增強。

  有趣的是,在腫瘤微環(huán)境中,T細胞會與樹突狀細胞爭奪對葡萄糖的攝取,造成后者葡萄糖供應的缺乏。在上述機制的作用下,樹突狀細胞對T細胞免疫激活作用將變得更為強大。

  “葡萄糖在我們的免疫系統(tǒng)中是重要的信號,這一點現(xiàn)在變得越來越清楚,因為獲得和難以獲得葡萄糖的免疫細胞表現(xiàn)得非常不同。我們發(fā)現(xiàn),當缺乏葡萄糖時,樹突狀細胞實際上會更好地刺激免疫應答。然而,對于其他的免疫細胞來說,情況并非如此,”文章通訊作者DavidFinlay教授說:“T細胞和樹突狀細胞對葡萄糖供應的相互競爭,為了解葡萄糖如何調節(jié)樹突狀細胞功能提供了一個令人興奮的新線索。我們希望,通過更好地了解葡萄糖等營養(yǎng)物質如何調控免疫應答,能夠開發(fā)出新的療法,來解決許多破壞性的免疫相關疾病。”

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