肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者的首要死亡原因，手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶仍是目前有望治愈結(jié)直腸腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）的唯一方案，轉(zhuǎn)移病灶完全切除后5年生存率可達(dá)40%~50%。然而，僅有20%~30%的肝轉(zhuǎn)移患者病灶為初始可切除。如何使初始不可切除CRLM轉(zhuǎn)化為可切除，是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。隨著化療以及分子靶向藥物的應(yīng)用，轉(zhuǎn)化治療在過(guò)去十幾年內(nèi)取得了很大的進(jìn)展。但究竟如何評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)化治療的療效？術(shù)前影像學(xué)與術(shù)后病理學(xué)方法的預(yù)測(cè)價(jià)值有何差異？

　　術(shù)前影像學(xué)評(píng)估

　　通過(guò)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估得到的客觀緩解率（ORR）是評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)化治療療效的最為直接的方法。研究已證實(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移灶的切除率與接受治療后的有效率呈正相關(guān)。有效率越高，獲得手術(shù)切除率也越高，患者獲得治愈的可能性也越高。

　　日本一項(xiàng)單中心研究2002-2012年入組210例腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中116例初始不可切除患者中104名接受轉(zhuǎn)化治療，轉(zhuǎn)化治療后11例患者得以行R0切除。中位隨訪89個(gè)月，該11例患者的總生存（OS）較病灶不可切除患者明顯延長(zhǎng)。

　　術(shù)后復(fù)發(fā)是影響腸癌肝轉(zhuǎn)移患者長(zhǎng)期生存的重要因素。超過(guò)半數(shù)的肝切除患者在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)。早期復(fù)發(fā)是影響患者OS的重要因素，法國(guó)一項(xiàng)多中心研究中納入846例行手術(shù)治療的CRLM患者，研究中667例（79%）患者復(fù)發(fā)，而早期復(fù)發(fā)患者的5年生存率顯著低于晚期復(fù)發(fā)患者（18.5%對(duì)53.4%，P<0001。分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化治療后肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量＞3是早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量同樣對(duì)CRLM患者無(wú)病生存（DFS）有顯著影響。CELIM研究表明，肝轉(zhuǎn)移灶＜5個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶患者術(shù)后DFS最好，而＞10個(gè)轉(zhuǎn)移灶患者DFS最差。

　　病理學(xué)評(píng)估方法

　　通過(guò)影像學(xué)方法檢測(cè)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量及大小，得出ORR可以直接對(duì)腫瘤的削減做出判斷，但該評(píng)估方法可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度降低腫瘤分級(jí)，病理組織學(xué)方法則是評(píng)價(jià)殘留病灶活性的最好方法。

　　病理學(xué)評(píng)估多采用腫瘤退縮分級(jí)（TRG）評(píng)分系統(tǒng)。TRG評(píng)分基于殘余腫瘤細(xì)胞和纖維化范圍分為5個(gè)級(jí)別：TRG1：無(wú)癌細(xì)胞殘余，大量纖維化；TRG2：散在殘余癌細(xì)胞，伴豐富纖維化；TRG3：較多殘余癌細(xì)胞，但纖維化仍占主要部分；TRG4：殘余癌細(xì)胞超過(guò)纖維化部分；TRG5：無(wú)腫瘤退縮跡象。同時(shí)將TRG1，TRG2定義為大部分或完全病理學(xué)緩解（MjHR），TRG3為部分病理學(xué)緩解（PHR），TRG4，TRG5為無(wú)病理學(xué)緩解（NHR）。另一種半定量的病理學(xué)評(píng)估方法為轉(zhuǎn)移灶顯微照片分級(jí)法。該方法基于殘余腫瘤細(xì)胞所占比例分為：①完全病理學(xué)緩解：殘余腫瘤細(xì)胞0%；②大部分病理學(xué)緩解：殘余腫瘤細(xì)胞1%-49%；③少數(shù)病理學(xué)緩解：殘余腫瘤細(xì)胞≥50%。

　　Rubbia-Brandt等對(duì)來(lái)源于181例CRLM患者（其中112例術(shù)前曾化療）的525個(gè)病灶病理緩解率評(píng)估發(fā)現(xiàn)術(shù)前治療后大部分/完全病理緩解可以延長(zhǎng)患者OS與DFS。

　　提高ORR一定能提高病理緩解率嗎？

　　Benoist等研究發(fā)現(xiàn)，病理學(xué)緩解與RECIST標(biāo)準(zhǔn)不完全一致。1998-2004他們對(duì)586例CRLM患者進(jìn)行術(shù)前化療，對(duì)符合條件的38例患者的66個(gè)病灶進(jìn)行研究。66個(gè)病灶術(shù)前CT評(píng)估為CR，術(shù)中證實(shí)29例患者的46個(gè)轉(zhuǎn)移灶消失，但仍有9例患者術(shù)中可見(jiàn)20個(gè)（24%）肉眼殘留病灶。15處術(shù)前CR的病灶切除后，仍有12處（80%）鏡下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞殘留；而手術(shù)未切除的術(shù)前CR病灶，74%（23/31）1年內(nèi)原位復(fù)發(fā)。因此通過(guò)術(shù)前治療達(dá)到CR的病灶，多數(shù)可能仍有腫瘤殘存，并可能術(shù)后快速?gòu)?fù)發(fā)。

　　來(lái)自比利時(shí)的一項(xiàng)回顧性研究入組99例CRLM患者，術(shù)前接受奧沙利鉑/伊立替康&plusmn;靶向治療，使用TRG分級(jí)法對(duì)術(shù)后病理（97%轉(zhuǎn)移灶標(biāo)本來(lái)自肝臟，TRG≤3考慮有效）與術(shù)前影像學(xué)資料的一致性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有51%影像學(xué)（CT或MRI）PR或CR的患者病理檢測(cè)提示無(wú)緩解，而47%影像學(xué)穩(wěn)定的患者可以檢測(cè)到病理學(xué)緩解。如果僅用MRI作隨訪檢查，那么35%影像學(xué)緩解的患者病理提示無(wú)緩解，而27%影像學(xué)穩(wěn)定的患者可以檢測(cè)到病理學(xué)緩解（圖7）。該研究同時(shí)顯示：病理學(xué)主要或次要緩解患者的5年OS達(dá)68%，而病理學(xué)無(wú)反應(yīng)患者的5年OS僅為33%（P=0.02）。單因素和多因素分析均提示患者的病理學(xué)分級(jí)是影響OS的重要因素。

　　小結(jié)

　　對(duì)于一些低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，需要考察轉(zhuǎn)化治療中的腫瘤退縮情況時(shí)，可參考ORR指標(biāo)；對(duì)于早期復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮能更好提高病理緩解率從而降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的方案如貝伐珠單抗聯(lián)合化療。