近年，在胃腸腫瘤領(lǐng)域，抗血管生成靶向治療已取得很多進(jìn)展，未來的突破在哪里？4月22日，在第12屆國際胃癌大會(huì)（IGCC）上，一場(chǎng)有關(guān)胃癌抗血管生成治療的專題討論引發(fā)眾多關(guān)注。2017IGCC主席、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院秦新裕教授和IGCC學(xué)術(shù)委員會(huì)主席、韓國首爾國立大學(xué)醫(yī)院Han-KwangYang教授專程到會(huì)并發(fā)表致辭，會(huì)議由中國人民解放軍總醫(yī)院陳凜教授和天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院梁寒教授擔(dān)任主席。

　　對(duì)比歐美指南和亞洲證據(jù)，

　　有何啟發(fā)？

　　解放軍總醫(yī)院戴廣海教授分析了美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南，比較了歐美和中國在晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療、晚期胃癌一線治療和二線及二線以上治療方案中的異同。

　　對(duì)于晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療，歐美指南僅推薦其作為一種選擇方案，但無具體描述，這可能與歐美缺少研究證據(jù)有關(guān)。而在亞洲包括中國已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)轉(zhuǎn)化治療并接受手術(shù)可顯著改善晚期胃癌患者總生存（OS），浙江省中醫(yī)院的程向東教授在2017美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤（ASCO-GI）年會(huì)上發(fā)表的不可切除胃癌轉(zhuǎn)化治療臨床Ⅱ期研究中，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧/紫杉醇方案轉(zhuǎn)化治療的客觀緩解率（ORR）可達(dá)75%，R0切除率100%，方案安全可接受，進(jìn)一步奠定了轉(zhuǎn)化治療在中國患者中的應(yīng)用地位。

　　對(duì)于一線治療，歐美指南和中國臨床方案基本一致，優(yōu)選氟尿嘧啶類+鉑類雙藥方案，僅在對(duì)替吉奧的推薦有差異。對(duì)于二線方案，歐美指南主要是應(yīng)用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）大分子藥物雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇方案，其改善生存效果顯著，二線以上無可選方案；在中國，雷莫蘆單抗尚未上市，而另一種小分子抗VEGFR2藥物阿帕替尼成功填補(bǔ)了我國胃癌抗血管生成及二線以上治療的空白，Ⅲ期臨床研究證實(shí)，在既往接受二線化療失敗的晚期胃癌患者中，使用阿帕替尼治療可顯著改善OS和無進(jìn)展生存（PFS），且安全可耐受，這一令人驚喜的結(jié)果使阿帕替尼單藥成為晚期胃癌患者二線治療失敗后的新選擇，并有望前移至二線甚至一線。

　　胃癌新輔助抗血管生成治療，

　　抗VEGFR2大有可為

　　上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院李琛教授指出，血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵過程，而VEGF-VEGFR信號(hào)系統(tǒng)則是腫瘤血管生成的關(guān)鍵信號(hào)通路。我國的阿帕替尼Ⅲ期研究證實(shí)了其在晚期胃癌患者中的獲益，無獨(dú)有偶，歐美抗VEGFR2藥物雷莫蘆單抗研究REGARD、RAINBOW的成功也印證了阿帕替尼腫瘤抗血管生成的有效性，并成功使歐美指南推薦雷莫蘆單抗用于晚期胃癌二線治療。

　　為了探索阿帕替尼在更多患者中的益處，朱正綱教授、李琛教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起了一項(xiàng)單臂、臨床Ⅱ期甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧+奧沙利鉑（SOX）方案用于局部進(jìn)展期胃癌新輔助治療的安全性及有效性研究，研究計(jì)劃入組30例局部進(jìn)展期胃癌患者。目前已有4例患者完成治療，首例患者60歲，胃低分化腺癌，第三次化療結(jié)束后4周復(fù)查血清腫瘤指標(biāo)，所有異常指標(biāo)均降至正常范圍，療效評(píng)估為部分緩解（PR），已行手術(shù)治療。

　　Ahead-G202研究：

　　阿帕替尼在真實(shí)世界的研究證據(jù)

　　隨著阿帕替尼在臨床應(yīng)用愈加廣泛，其真實(shí)效果是否與Ⅲ期研究一致？北京協(xié)和醫(yī)院趙林教授報(bào)告了“阿帕替尼治療晚期胃癌的前瞻性、多中心、非干預(yù)臨床注冊(cè)研究”的中期分析結(jié)果。該研究由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，32家研究中心共同參與，白春梅教授擔(dān)任PI，目前已入組234例患者。根據(jù)137例患者的療效評(píng)估數(shù)據(jù)，PR為5.1%，疾病控制率（DCR）為63.5%；mPFS達(dá)4.9個(gè)月，較Ⅲ期研究的2.8個(gè)月更長(zhǎng)；mOS為7.9個(gè)月，與Ⅲ期研究的7.6個(gè)月相當(dāng)。

　　分析還顯示，阿帕替尼的耐受性良好，最常見的3~4級(jí)不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿和手足綜合征，總不良事件發(fā)生率與Ⅲ期數(shù)據(jù)基本一致，其中所有級(jí)別的蛋白尿發(fā)生率都低于Ⅲ期結(jié)果。這項(xiàng)非干預(yù)性研究證實(shí)了阿帕替尼在真實(shí)世界治療晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者的安全性和療效。

　　胃癌肝轉(zhuǎn)移：

　　抗血管生成治療的嘗試

　　中國胃癌患者約80%已為晚期，35%的患者伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。青島大學(xué)附屬醫(yī)院周巖冰教授在一例肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者中嘗試了阿帕替尼500mgqd聯(lián)合SOX*7方案，療效理想，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤縮小，6個(gè)月后肝轉(zhuǎn)移病灶消失，隨訪監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物水平漸漸降至正常值范圍。

　　鑒于抗血管生成藥物尤其是阿帕替尼的良好效果，周巖冰教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起了“阿帕替尼聯(lián)合化療用于不可切除胃癌肝轉(zhuǎn)移的有效性和安全性的多中心、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究”，阿帕替尼被用于胃癌肝轉(zhuǎn)移的一線治療，試驗(yàn)組采用SOX＋阿帕替尼方案（n=50），對(duì)照組為SOX方案（n=50），目前研究正在注冊(cè)中。

　　小結(jié)

　　在本次會(huì)議中，主席及嘉賓均強(qiáng)調(diào)，胃癌是中國應(yīng)該大展身手的癌種，臨床應(yīng)進(jìn)行更多研究，共同提升規(guī)范化診療水平，改善胃癌臨床診療。ToGA研究后，胃癌的靶向治療研究幾乎停滯不前。而國產(chǎn)原研藥物阿帕替尼的研究給我們帶來巨大驚喜，該藥物不需檢測(cè)標(biāo)志物，是未來非常重要的胃癌靶向抗血管生成治療藥物，本次幾位專家報(bào)告的研究從晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療、新輔助治療到胃癌肝轉(zhuǎn)移一線治療，思路超前，結(jié)果令人期待。未來期望進(jìn)一步開展多中心研究，共同推動(dòng)胃癌抗血管生成治療的發(fā)展。