銀屑病發(fā)病機(jī)理及藥物研發(fā)現(xiàn)狀

　　2017年2月15日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Valeant制藥公司的用于中至重度牛皮癬注射治療的生物制劑Brodalumab，商品名為Siliq。該藥物針對(duì)適用系統(tǒng)性治療、或?qū)ψ贤夤夤獐煕](méi)有應(yīng)答以及對(duì)系統(tǒng)性治療停止應(yīng)答的銀屑病患者。Brodalumab的批準(zhǔn)是基于3項(xiàng)共有4373名中重度斑塊狀銀屑病成年患者參與的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)的結(jié)果。通過(guò)評(píng)價(jià)銀屑病患者的皮膚變化的程度，相比安慰劑治療組，Siliq用藥組有更多的患者觀察到皮膚好轉(zhuǎn)。

　　銀屑病簡(jiǎn)介

　　銀屑病(Psoriasis)是一種常見(jiàn)的慢性免疫炎癥性疾病，全球發(fā)病率約在2%-3%，影響約1.25億患者的正常生活，全球發(fā)病率如下圖所示。銀屑病主要癥狀表現(xiàn)為皮膚病，根據(jù)發(fā)病特征不同又可細(xì)分為斑塊性銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病等。不同類型有可能發(fā)生于同一患者。該病發(fā)病以青壯年為主，不同性別間發(fā)病率無(wú)明顯差異；臨床表現(xiàn)以紅斑、鱗屑為主，全身均可發(fā)病，以頭皮、四肢伸側(cè)較為常見(jiàn)，多在冬季加重。

　　銀屑病為系統(tǒng)性炎癥所導(dǎo)致疾病，其分子機(jī)理研究表明患者體內(nèi)免疫細(xì)胞過(guò)度釋放促炎癥因子，先天及獲得性免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期處于激活狀態(tài)，從而引發(fā)多組織及器官的持續(xù)性損傷。銀屑病會(huì)帶來(lái)包括銀屑病性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征、睡眠呼吸暫停等很多并發(fā)癥。

　　銀屑病發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)理

　　除遺傳性因素外，銀屑病更多的發(fā)病機(jī)制為先天及獲得性免疫系統(tǒng)的功能紊亂，這其中角質(zhì)形成細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞扮演了重要角色。在遺傳性敏感個(gè)體中，銀屑病可被多種因素誘發(fā)，包括機(jī)體損傷、細(xì)菌感染及藥物(如β?阻滯劑，干擾素α)等。發(fā)病個(gè)體中觀察到多種異常生理過(guò)程，包括抗原遞呈NF-kB信號(hào)通路的激活、TH細(xì)胞群體的分化及IL-17反應(yīng)的增強(qiáng)等，從而促進(jìn)了宿主免疫應(yīng)答和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，如下圖所示。

　　在銀屑病性關(guān)節(jié)炎中，多種病理機(jī)制會(huì)重疊存在。發(fā)病過(guò)程的關(guān)鍵因素包括TH細(xì)胞的浸潤(rùn)，特別是TH17細(xì)胞，以及多種促炎癥細(xì)胞因子的過(guò)表達(dá)；而該炎癥性環(huán)境則會(huì)導(dǎo)致過(guò)度的骨重塑。這其中，IL-22和IL-23刺激骨形成，腫瘤壞死因子TNF促進(jìn)骨吸收，而IL-17A則會(huì)刺激上述兩過(guò)程的發(fā)生。

　　銀屑病現(xiàn)有治療方案

　　銀屑病現(xiàn)有的治療方案主要包括局部治療、光照療法、系統(tǒng)性治療以及生物藥治療四大類，本文將重點(diǎn)論述后兩類治療方案及應(yīng)用現(xiàn)狀。銀屑病治療方案的具體實(shí)施取決于多種影響因素，其中患病部位的面積決定了局部治療藥物的劑型和計(jì)量，且各類并發(fā)癥的存在也會(huì)嚴(yán)重影響治療方案的選擇。對(duì)銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者而言，采用氨甲喋呤或生物制劑進(jìn)行系統(tǒng)性治療最為妥當(dāng)，兩者可靶向于皮膚及骨關(guān)節(jié)部位。而患者如果同時(shí)存在HIV、HBV或HCV感染，酗酒，心血管疾病或惡性腫瘤史時(shí)，也會(huì)影響治療方案的選擇。除此之外，相同的治療藥物在不同年齡段患者群體中也會(huì)存在不同治療效果。

　　銀屑病系統(tǒng)性治療方案

　　對(duì)于中度至重度銀屑病患者(BSA>10%)而言，光照療法及系統(tǒng)性療法均適用；相比而言患者通常更樂(lè)意選擇系統(tǒng)性療法而不是光照療法。系統(tǒng)性治療同樣適用于BSA<10%的患者，特別是當(dāng)面部、頭皮、手掌或腳底部位受到影響時(shí)，以及同時(shí)存在銀屑病性關(guān)節(jié)炎的病癥。

　　銀屑病生物藥研發(fā)現(xiàn)狀

　　生物藥作為中度至重度銀屑病的一線治療方案，對(duì)患者后續(xù)生活質(zhì)量有著深遠(yuǎn)影響；同時(shí)還較適合于傳統(tǒng)系統(tǒng)性治療方案無(wú)效的患者，以及不能忍受傳統(tǒng)性治療藥物所帶來(lái)的副作用的患者。目前有8種注射性生物藥獲得批準(zhǔn)用于中度至重度銀屑病及銀屑病性關(guān)節(jié)炎的治療，而其他一些靶向于IL-23的藥物等則處于不同的研發(fā)及審批階段，如下表所示?；颊叩男詣e，BMI指數(shù)，C反應(yīng)蛋白水平，生物治療使用史及是否同時(shí)感染有HBV，HCV病毒等因素均可影響藥物療效及藥物治療方案的選擇。而TNF抑制劑則對(duì)存在銀屑病性關(guān)節(jié)炎并發(fā)癥的患者特別有效。

　　現(xiàn)有抗TNF藥物的原理為直接結(jié)合TNF分子而抑制其同受體的結(jié)合，或封閉TNF受體而阻止信號(hào)的傳遞，如下圖所示。注冊(cè)研究表明，抗TNF藥物對(duì)心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有一定保護(hù)作用。其他生物藥對(duì)心血管疾病患者也可能有一定保護(hù)作用，但至今尚無(wú)明晰證據(jù)。

　　相比于傳統(tǒng)的系統(tǒng)性治療藥物，抗TNF藥物具有較好安全性，具有較低的肝臟、腎臟及骨髓抑制活性，并被認(rèn)為適用于孕婦?？鼓[瘤壞死因子藥物同感染概率的增加及某些特定的惡性腫瘤具有關(guān)聯(lián)性，特別是皮膚鱗狀細(xì)胞癌；而在Ustekinumab(抗IL-12及IL-23抗體)及其他IL-17封閉藥物中則沒(méi)有觀察到此類關(guān)聯(lián)性。生物藥無(wú)使用中還有些特殊案例報(bào)道，抗TNF藥物反而使得銀屑病的病情加重，并隨著藥物的停止使用而有所改善。另外，生物制劑的使用會(huì)增加患者感染結(jié)核病的概率，因此推薦患者每年定期進(jìn)行結(jié)核篩查。

　　目前獲批用于治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎的藥物有Ustekinumab、Secukinumab (IL-17A抗體)及Ixekizumab (IL-17A抗體)及Brodalumab。2017年2月15日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Valeant制藥公司的用于中重度牛皮癬注射治療的生物制劑Brodalumab，商品名為Siliq。該藥物針對(duì)適用系統(tǒng)性治療、或?qū)ψ贤夤夤獐煕](méi)有應(yīng)答以及對(duì)系統(tǒng)性治療停止應(yīng)答的銀屑病患者。但是由于該藥在臨床中觀察到患者的自殺傾向及可能行為，上市后包裝盒上將會(huì)附帶黑框警告標(biāo)志，同時(shí)該藥物的此次批準(zhǔn)附帶有一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及減災(zāi)策略(REMS)，醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員在處方時(shí)需要將不良反應(yīng)及潛在風(fēng)險(xiǎn)信息告知患者，這些均限制了Siliq今后在臨床中的使用。相比較于TNF抑制劑類藥物，IL-17抑制劑類藥物安全性相對(duì)較高，可用于心衰或家族性脫髓鞘疾病患者。

　　不同生物制劑間的直接比較研究相對(duì)較少。在皮膚病的治療中，Ustekinumab的療效要高于Etanercept，而弱于Secukinumab；而在銀屑病性關(guān)節(jié)炎的治療中，Secukinumab則要比Adalimumab有效的多。另外，抗生物藥抗體的產(chǎn)生導(dǎo)致的療效降低也值得引起特別關(guān)注。在仿制藥領(lǐng)域，目前Infliximab的生物仿制藥已在歐洲、加拿大、美國(guó)及韓國(guó)獲得批準(zhǔn)；而Etanercept的生物仿制藥也已在歐洲獲得審批。兩者目前表現(xiàn)出與原研藥高度相似的藥效，從而有望降低藥價(jià)，改善患者獲取治療藥物的渠道。

　　隨著人類對(duì)于銀屑病病理過(guò)程認(rèn)識(shí)的逐步深入，多種新型的局部療法、系統(tǒng)性療法藥物及生物制劑相繼進(jìn)入了不同的臨床研究階段，如下表所示。對(duì)于中度至重度銀屑病患者而言，采用局部藥物進(jìn)行長(zhǎng)療程治療仍是最常見(jiàn)的處理措施，因此迫切需要探尋出副作用較小的新藥物靶點(diǎn)及新型藥物輸送系統(tǒng)。盡管生物制劑展現(xiàn)出了令人興奮的治療前景，但在應(yīng)用過(guò)程中所遇到的失敗概率及風(fēng)險(xiǎn)-收益分析仍不容忽視。

　　銀屑病現(xiàn)有及在研治療藥物均聚焦于慢性病理過(guò)程中的關(guān)鍵因子。盡管通常認(rèn)為，銀屑病由TH1-IFNγ通路的異常所導(dǎo)致的，但該通路很可能在發(fā)病起始階段扮演更為重要的角色，且IFN-γ抑制沒(méi)有表現(xiàn)出實(shí)質(zhì)性的臨床獲益。因此，TH1信號(hào)軸作為先天免疫反應(yīng)與獲得性免疫反應(yīng)間的橋梁，或許在銀屑病的病理過(guò)程中發(fā)揮相對(duì)更為重要的作用。TH17信號(hào)軸，特征性的細(xì)胞因子為IL-17及IL-23，已成為該慢性病理過(guò)程的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，同時(shí)靶向該信號(hào)通路的藥物療效也已經(jīng)獲得改善提高。上表同時(shí)列出了一些現(xiàn)有開(kāi)展臨床研究的生物制劑。其中選擇性的IL-23抑制劑(如Tildrakizumab、Guselkumab及Risankizumab)及IL-12與IL-23共同抑制劑(如Ustekinumab)的使用，已在皮膚及關(guān)節(jié)性的銀屑病中表現(xiàn)出良好的療效。TH22-IL-22信號(hào)軸同樣也是銀屑病表型的重要介導(dǎo)因子，因此也已成為潛在的藥物治療靶點(diǎn)。然而，一項(xiàng)針對(duì)IL-22抑制劑類藥物(Fezakinumab)的Ⅰ期臨床研究卻在較早階段停止。另外，盡管現(xiàn)有的藥物研發(fā)過(guò)程中，特異性的靶向于先天免疫系統(tǒng)的藥物進(jìn)展較少，CAMP等介導(dǎo)因子仍被認(rèn)為在銀屑病的發(fā)病過(guò)程中扮演了重要角色。

　　隨著更多分子及遺傳學(xué)層面銀屑病病理機(jī)制的揭示，研究人員有望開(kāi)發(fā)出更多的治療靶點(diǎn)，更多的候選藥物，同時(shí)個(gè)性化治療也有望成為現(xiàn)實(shí)。