小細(xì)胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）占肺癌總數(shù)的10%～15%，屬于支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其發(fā)病與吸煙密切相關(guān)。

　　SCLC倍增時間短，增殖指數(shù)高，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移，未接受治療的患者常在2～4個月內(nèi)死亡，盡管初治患者對化療較敏感，但很容易產(chǎn)生耐藥性和復(fù)發(fā)，且對二線化療藥物相對不敏感，預(yù)后較差。確診時30%～40%的患者處于局限期，60%～70%的患者處于廣泛期。

　　SCLC的綜合治療涉及化療、放療、手術(shù)等多種手段，近年來廣大學(xué)者在抗腫瘤新藥、靶向治療、免疫治療方面也做了積極的探索，醫(yī)脈通整理的本篇文章重點(diǎn)側(cè)重于小細(xì)胞肺癌的內(nèi)科治療策略，主要內(nèi)容摘自《小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療的回顧與展望》，詳情如下：

　　SCLC的化療

　　一線化療

　　環(huán)磷酰胺是第一個臨床研究證實(shí)可以在肺癌（包括SCLC和非小細(xì)胞肺癌）患者中帶來顯著生存獲益的細(xì)胞毒性藥物，后續(xù)一系列研究發(fā)現(xiàn)：蒽環(huán)類藥物、長春堿類藥物、依托泊苷、替尼泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑、卡鉑等細(xì)胞毒性藥物治療SCLC有效。在這些細(xì)胞毒性藥物單藥治療SCLC的臨床研究中，鬼臼毒素類（依托泊苷和替尼泊苷）的有效率較高。

　　維持治療

　　由于多數(shù)SCLC患者在初治有效后很快復(fù)發(fā)，研究者對其維持治療進(jìn)行了一系列探索。研究者先后嘗試用拓?fù)涮婵?、依托泊苷、伊立替康等?xì)胞毒性藥物以及貝伐單抗、伊馬替尼、坦西莫司等靶向藥物做維持治療，遺憾的是均未取得理想效果。

　　近期一項(xiàng)薈萃分析納入21項(xiàng)關(guān)于SCLC維持治療的臨床研究，入組3688例患者，結(jié)果顯示，維持治療未能顯著延長無進(jìn)展生存期和總生存期。但是近期一項(xiàng)II期臨床研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼維持治療可以給患者帶來明顯的無進(jìn)展生存期獲益，具體內(nèi)容將在SCLC的靶向治療部分討論。

　　復(fù)發(fā)/進(jìn)展后治療

　　目前，對于一線化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的SCLC尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。數(shù)項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，初始治療的療效和應(yīng)答時間是后續(xù)治療效果的預(yù)測指標(biāo)。

　　通常認(rèn)為一線接受含鉑方案治療結(jié)束3個月以內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展者提示鉑類耐藥；3個月內(nèi)未復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者提示鉑類敏感，再次使用含鉑的聯(lián)合化療方案或許能夠帶來獲益；6個月以上復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者可以再次使用初始治療方案。

　　在復(fù)發(fā)的SCLC患者二線化療中，盡管含鉑的聯(lián)合化療方案療效優(yōu)于單藥方案，但聯(lián)合化療所產(chǎn)生的毒副作用可能會導(dǎo)致患者在生存期上并無明顯獲益。

　　SCLC的靶向治療

　　隨著對肺癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中分子生物學(xué)、分子病理學(xué)研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)了一系列驅(qū)動性基因突變，尤其是在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，針對突變靶點(diǎn)的特異性靶向藥物不斷出現(xiàn)，極大地提高了有效率，延長了患者生存期，改善了生活質(zhì)量。但在SCLC領(lǐng)域的研究卻相對滯后，一直未能發(fā)現(xiàn)相關(guān)的驅(qū)動性突變基因。

　　抗血管生成治療

　　臨床研究巳經(jīng)證實(shí)，在非小細(xì)胞肺癌的治療中，化療聯(lián)合貝伐單抗可以給患者帶來生存獲益。但是在SCLC的治療中，抗血管生成治療藥物的療效仍存在爭議。

　　E3501、SALUTE和CALGB30306研究結(jié)果均顯示，貝伐單抗一線化療廣泛期SCLC可改善無進(jìn)展生存期，但不能改善總生存期；關(guān)于貝伐單抗二線化療廣泛期SCLC的一系列臨床研究表明，化療聯(lián)合貝伐單抗有延長無進(jìn)展生存期的趨勢。

　　也有臨床研究將抗血管生成藥物如AZD2171、索拉菲尼、沙利度胺、重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療作為一線/二線或維持化療方案治療SCLC，但均沒有帶來明顯獲益。

　　針對腫瘤干細(xì)胞的靶向治療

　　2005年Kim等從小鼠非小細(xì)胞肺癌模型中分離出氣管肺泡干細(xì)胞（BASCs），之后陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道在肺腺癌、SCLC細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞。進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)腫瘤干細(xì)胞表面表達(dá)CD33抗原，以此來確定腫瘤組織的干細(xì)胞群。

　　Levina等分離H460和A549肺癌細(xì)胞系中具有自我更新和分化潛能的干細(xì)胞群，進(jìn)行干細(xì)胞選擇性培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面持續(xù)表達(dá)CD33，同時組織中c-kit和其配體干細(xì)胞因子（SCF）表達(dá)明顯增高；后分別將腫瘤干細(xì)胞分別暴露于SCF抗體和伊馬替尼，發(fā)現(xiàn)其增殖受到明顯抑制；研究者推測：化療后動員腫瘤干細(xì)胞增殖分化，而這種動員效應(yīng)部分是依賴于SCF/c-kit的過表達(dá)，從而激活下游相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路。

　　其他靶向治療

　　既往針對SCLC靶向治療的臨床研究藥物還包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑marimastat、抗胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）的單克隆抗體IMC-A12、多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑biricodar、法尼基轉(zhuǎn)化酶抑制劑tipifarnib、抗B細(xì)胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）反義寡核苷酸藥物oblimersen、抗CD56單克隆抗體huN901-DM1等，但均未取得陽性研究結(jié)果。

　　SCLC的免疫治療

　　近年來，隨著對腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)及免疫逃避機(jī)制認(rèn)識的加深，新的免疫治療藥物如程序性死亡分子1及其配體（PD-1/PD-L1）和CTAL-4抑制劑等不斷問世，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等治療中取得了較好的療效。

　　一項(xiàng)II期臨床研究入組了130例初治廣泛期SCLC患者，接受卡鉑/紫杉醇聯(lián)合伊匹單抗治療的患者較對照組延長了中位生存期（12.9月比9.9月，HR=0.64，P=0.03）。其他還有多項(xiàng)關(guān)于PD-1抑制劑，PD-1抑制劑聯(lián)合CTAL-4抑制劑等治療SCLC的臨床研究正在進(jìn)行中。

　　隨著研究者們對SCLC治療臨床經(jīng)驗(yàn)的積累和對腫瘤分子生物學(xué)認(rèn)識的加深，SCLC臨床治療日趨規(guī)范，但近年來缺乏突破性進(jìn)展，一線化療緩解后較短時間內(nèi)復(fù)發(fā)，總生存期未見明顯延長。SCLC的分子病理機(jī)制尚待進(jìn)一步明確，以期尋找驅(qū)動性的基因突變，研發(fā)出更加有效的治療藥物。