解析全球首個周服降糖藥--- 曲格列汀

　　2015年3月26日，日本制藥巨頭武田(Takeda)的糖尿病新藥Zafatek (trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸鹽)獲日本衛(wèi)生勞動福利部(MHLW)批準(zhǔn)，用于2型糖尿病的治療。Zafatek是一種超長效二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制劑，為全球上市的首個每周口服一次的降糖藥，而市場上同類DPP-4抑制劑需要每天口服一次，其“超長待機(jī)”的用藥優(yōu)勢無疑將為糖尿病患者提供了更為方便的治療選擇。

　　基本信息

　　名稱：曲格列汀琥珀酸鹽；Zafatek

　　分子式：C22H26FN5O6

　　分子量：475.47

　　CAS號：1029877-94-8

　　表1、原研制劑性狀組成

　　在人體進(jìn)食后血糖會升高，此時小腸會分泌腸促胰素。腸促胰素可以促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，因此可以達(dá)到降低血糖的效果。但是腸促胰素在體內(nèi)很快會被一種稱為“DPP-4”的酵素分解。曲格列汀作為DPP-4抑制劑，用處就是抑制DPP-4酵素對腸促胰素的分解，以此來持續(xù)的促進(jìn)胰島素的分泌，持續(xù)的抑制胰高血糖素的分泌，以達(dá)到降低血糖的目標(biāo)。

　　一項納入了357例2型糖尿病患者的隨機(jī)、雙盲、活性藥物對照、平行組參與、非劣效性的III期臨床試驗中，病人分成三組：曲格列汀組(100mg，一周一次)，阿格列汀組(25mg，一天一次)和安慰劑組。經(jīng)過24周的連續(xù)給藥，結(jié)果顯示糖化血紅蛋白濃度(HBA1c)和空腹血糖濃度曲格列汀組和阿格列汀組均顯示出非劣效性。安全性方面，主要不良反應(yīng)為鼻咽炎，大多數(shù)的不良反應(yīng)都很溫和，曲格列汀組未見低血糖事件出現(xiàn)，耐受性良好。

　　原研武田專利布局

　　小結(jié)：

　　(1)化合物專利保護(hù)了用于DPP-IV和其他S9蛋白酶的化合物，該專利在日本延長保護(hù)至2029.2屆滿，美國專利延長保護(hù)至2028.6.27屆滿，EP專利因SPC延長保護(hù)至2028.9屆滿。中國同族原案被駁回，武田公司根據(jù)原案進(jìn)行了7個分案申請，其中CN102127053A視為撤回后又請求恢復(fù)繼續(xù)審查外，其他分案或被駁回，或經(jīng)復(fù)審后仍不具有創(chuàng)造性，其授權(quán)前景比較渺茫。

　　(2)工藝專利權(quán)利要求保護(hù)了曲格列汀的制備方法。該專利目前在日本、美國、歐洲獲得授權(quán)，日本和歐洲保護(hù)至2026.9.15屆滿，美國因延長保護(hù)至2028.5.23屆滿。中國同族原案被駁回，分案視為撤回。

　　(3)制劑專利權(quán)利要求保護(hù)了曲格列汀或其可藥用鹽的制劑，權(quán)利要求中僅限定了活性成分的含量范圍，其含量基本覆蓋了常見的給藥劑量，該專利有效地彌補(bǔ)了化合物專利被駁回所帶來的不利影響。

　　(4)晶型專利權(quán)利要求保護(hù)了琥珀酸曲格列汀的晶型，以及制備該晶型的方法。該專利目前在日本、美國、歐洲和中國等都獲得授權(quán)，保護(hù)至2027.11.29屆滿，美國因延長保護(hù)至2030.1.1屆滿。

　　盡管武田從多方位角度對琥珀酸曲格列汀實施專利戰(zhàn)略，但實際上在中國所獲得的保護(hù)權(quán)利相對較弱。其化合物、工藝專利都未獲權(quán)，僅通過制劑和晶型專利實現(xiàn)了對該化合物的獨占。國內(nèi)仿制藥企業(yè)想要提前上市，需要規(guī)避上市晶型，或開發(fā)出新的晶型，并充分注意其他專利對本品的開發(fā)限制。

　　原研武田制備工藝

　　以2-溴-5-氟甲苯為起始原料，在氰化亞銅的作用下直接發(fā)生親核取代反應(yīng)，用氰基取代溴，在CCl4中在回流狀態(tài)下以AIBN(偶氮二異丁腈)為引發(fā)劑，在NBS (N-溴代丁二酰亞胺)的作用下發(fā)生芐基位溴取代反應(yīng)，再與3-甲基-6-氯代尿嘧啶發(fā)生取代反應(yīng)，與2-氨基哌啶鹽酸鹽發(fā)生親核取代反應(yīng)得到化合物曲格列汀。通過該合成工藝制備得到曲格列汀的總收率在17％左右。

　　國內(nèi)注冊申報

　　長效DPP-Ⅳ抑制劑因每周僅需給藥一次而提高患者給藥的簡便性和依從性更是受到醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。曲格列汀首獲上市不到一年的時間，國內(nèi)已有多家企業(yè)搶仿，2015年3月26在日本獲批上市，2015年4月24日齊魯制藥就已開始進(jìn)行審評，2016年8月4日重慶醫(yī)藥工業(yè)成位國內(nèi)首家獲得臨床批件的企業(yè)。

　　武田未在中國進(jìn)行國際多中心臨床試驗，也沒有向CFDA提出有關(guān)琥珀酸曲格列汀進(jìn)口注冊之相關(guān)信息，意味著未來國內(nèi)曲格列汀以仿制為主。截止至2017年4月，我國CFDA已受理來自28家企業(yè)的注冊申請，已批準(zhǔn)臨床批件26個，其中原料藥9個，片劑17個。四川新斯頓、成都倍特、廣州白云山、浙江海正、北京深藍(lán)海生物、江蘇柯菲平、重慶醫(yī)藥工業(yè)等企業(yè)獲得原料和片劑的臨床批件。

　　全球銷售市場(2015年-2024年)

　　Zafatek目前僅在日本上市， 將不會在美國和歐盟上市。Datamonitor Healthcare預(yù)測其日本銷售將穩(wěn)定增長，至2023年達(dá)至銷售頂峰。

　　展望

　　盡管在過去的20年問世了一系列新的口服降糖藥和胰島素制劑，但2型糖尿病仍未得到有效控制。最近發(fā)展起來的長效口服DPP-Ⅳ抑制劑，由于每周僅需給藥1次而提高了患者的便利性和依從性，其臨床價值和臨床地位或?qū)⒂型嵘?/p>

　　口服降糖藥林林總總，但Zafatek“超長待機(jī)”的用藥優(yōu)勢為糖尿病患者提供了更為方便的治療選擇，將以其獨特的優(yōu)勢有望在競爭激烈的口服降糖藥市場中突飛猛進(jìn)。