第58屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)介紹了低危骨髓增生異常綜合征（MDS）患者的治療。本文將對(duì)單系血細(xì)胞減少作一介紹。

　　近20年來，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為骨髓增生異常綜合征（MDS）患者需要首先依據(jù)國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）和IPSS-R進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。一般來說，MDS分為低危和高危，在治療選擇時(shí)首先考慮危險(xiǎn)分級(jí)，然后根據(jù)合并疾病、年齡和是否適合移植等綜合判斷。然而，隨著時(shí)間的推移和MDS預(yù)后評(píng)分的細(xì)化，發(fā)現(xiàn)通過所謂精確計(jì)算的患者病情發(fā)展與實(shí)際情況不符。在IPSS-R評(píng)分系統(tǒng)與美國(guó)MD.Anderson低危預(yù)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行的對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于總生存（OS）率的預(yù)測(cè)效能較低，需要在預(yù)測(cè)系統(tǒng)中整合臨床變量（如極嚴(yán)重的血細(xì)胞減少）和生物學(xué)特性，如細(xì)胞突變。在治療方面，低危MDS治療方法選擇的余地更大。以下按照單系血細(xì)胞減少進(jìn)行介紹。

　　貧血的治療

　　貧血是MDS最常見的血細(xì)胞減少類型，出現(xiàn)在約89%的IPSS評(píng)分為低危和INT-1及IPSS-R評(píng)分為低危和極低危的MDS患者中。當(dāng)出現(xiàn)貧血癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)治療。MDS貧血的首選治療是紅細(xì)胞生成素（ESA），盡管使用了幾十年，仍然沒有被認(rèn)定為優(yōu)先治療選擇。截至目前，沒有衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)ESA用于治療MDS。兩個(gè)獨(dú)立比較觀察促紅細(xì)胞生成素（EPO）、達(dá)貝泊汀（PBO）與安慰劑的安全性及有效性的隨機(jī)注冊(cè)試驗(yàn)已經(jīng)完成，結(jié)果尚未公布。

　　在實(shí)踐中，應(yīng)用ESA治療低危MDS的貧血應(yīng)從固定劑量開始，而不是根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整ESA劑量。EPO和PBO最佳的治療劑量是每周30000~80000U和150~300mg，皮下注射。應(yīng)該使內(nèi)源性EPO濃度低于500U/L。治療應(yīng)該在依賴輸血前就開始，因?yàn)樵缙谥委煼磻?yīng)的概率較高，ESA的治療反應(yīng)一般在12周以內(nèi)，在此之前不應(yīng)評(píng)價(jià)或停藥，以避免錯(cuò)過一些較晚出現(xiàn)治療反應(yīng)的情況。同時(shí)，監(jiān)測(cè)ESA水平，避免波動(dòng)，維持血紅蛋白穩(wěn)定是非常重要的，血紅蛋白目標(biāo)值為120g/L，其依據(jù)是參考腎功能不全和實(shí)體瘤患者的指南建議。當(dāng)血紅蛋白明顯上升時(shí)，可以減量ESA，逐漸以最低有效劑量維持血紅蛋白水平。因此，大多數(shù)低危MDS患者（可達(dá)70%）可以對(duì)ESA治療起反應(yīng)，可以應(yīng)用ESA的MDS入選標(biāo)準(zhǔn)如下：內(nèi)源性EPO水平應(yīng)<500U/L（如果<200U/L更好），未輸血或輸血很少（<2U每個(gè)月），細(xì)胞遺傳學(xué)正常，未見骨髓原始細(xì)胞，IPSS評(píng)分為低危或INT-1。最近的證據(jù)表明IPSS評(píng)分為低危的MDS患者可以采用上述標(biāo)準(zhǔn)，如果按照IPSS-R評(píng)分系統(tǒng)重新統(tǒng)計(jì)ESA的反應(yīng)率：極低?；颊邽?5%，低、中和高危患者的反應(yīng)率分別為68%、48%和31%。其他影響因素包括低血清鐵蛋白含量。以貧血為表現(xiàn)的伴重現(xiàn)性體細(xì)胞突變（SF3B1、TET2、ASXL1和DNMT3A）的一組低危MDS經(jīng)觀察對(duì)ESA無反應(yīng)，而不管其突變克隆的大小，而伴>2個(gè)上述突變的MDS患者生存期較短。

　　ESA治療期間，與未治療的患者相比，MDS低?；颊邲]有增加血栓事件，因此沒有必要提前進(jìn)行任何抗凝治療，除非存在血栓形成傾向。ESA的反應(yīng)時(shí)間為20~24個(gè)月，del（5q）綜合征患者的反應(yīng)時(shí)間相對(duì)較短。聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和ESA可能有助于提高ESA的反應(yīng)率，特別是環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血（RARS），但目前缺乏隨機(jī)前瞻性研究的支持。

　　1.伴del（5q）的低危MDS

　　來那度胺批準(zhǔn)用于伴del（5q）輸血依賴的IPSS評(píng)分為低危或INT-1MDS患者的治療，這些患者可伴有其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常，但在歐洲，其應(yīng)用局限于伴有孤立del（5q）的IPSS評(píng)分為低?；騃NT-1的MDS患者，而且歐洲缺乏其他治療方法（如EPO和G-CSF）。事實(shí)上，有證據(jù)表明，來那度胺在伴del（5q）的MDS患者輸血依賴前進(jìn)行治療是有反應(yīng)的?，F(xiàn)在基于幾個(gè)研究獲得的療效證據(jù)，來那度胺的用量是10mg/d，每個(gè)月使用21d。與5mg的劑量相比，10mg的劑量在使患者脫離輸血和引起細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)方面更有效，而且使用同樣安全。來那度胺獲得的持續(xù)脫離輸血的意義在于顯著降低了急性髓系白血病（AML）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。除了那些伴有嚴(yán)重腎功能不全和嚴(yán)重血細(xì)胞減少的患者，來那度胺可以應(yīng)用于大多數(shù)伴del（5q）的低危MDS。在任何情況下，為保護(hù)腎和甲狀腺功能，需調(diào)整來那度胺的劑量并配合使用G-CSF。1個(gè)療程來那度胺治療可以使50%的患者發(fā)生反應(yīng)。來那度胺治療伴復(fù)雜核型的MDS患者，OS較短，可能加速進(jìn)展為AML。原因是由于TP53突變，這一突變?cè)诎楣铝el（5q）和復(fù)雜核型25/5的MDS患者中更常見。

　　盡管有上述結(jié)論，但是在ESA治療無效后，TP53突變目前還不足以排除來那度胺治療無反應(yīng)的伴del（5q）的低危MDS。但是，伴TP53突變預(yù)示來那度胺治療后，患者的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)不佳，不能脫離輸血。TP53突變是OS縮短的獨(dú)立預(yù)后因素。一般來說，來那度胺的治療需要一直維持，直到無反應(yīng)后停藥，當(dāng)來那度胺治療無效后，可供選擇的針對(duì)伴del（5q）低危MDS的治療方案很少。一項(xiàng)批準(zhǔn)的研究正在世界范圍內(nèi)展開，研究來那度胺治療伴del（5q）的低危MDS是否增加AML的進(jìn)展或繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

　　2.不伴del（5q）的低危MDS

　　如前所述，雖然ESA反應(yīng)率高而有效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，但是其效果一定會(huì)隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)而衰減。不伴del（5q）的低危MDS患者如果ESA治療失敗，接下來的治療選擇很少，往往需要長(zhǎng)期輸血，而實(shí)際上生命質(zhì)量（QOL）很差。美國(guó)和其他一些國(guó)家批準(zhǔn)組氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（HMT）用于治療即為解決上述問題而設(shè)，但目前歐盟還沒有批準(zhǔn)。

　　HMT類藥物阿扎胞苷和地西他濱已經(jīng)作為低危MDS的一線和二線治療藥物。這兩種藥物可以使高達(dá)60%的患者脫離輸血和血液學(xué)改善。目前還沒有HMT對(duì)低危MDS的OS及反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的最終數(shù)據(jù)。發(fā)表的研究采用了HMT的標(biāo)準(zhǔn)和適應(yīng)劑量，得出了明顯相似的血液學(xué)進(jìn)步的結(jié)果。推薦在ESA治療無反應(yīng)后采用HMT治療，這在合并血小板減少癥時(shí)也適用。既往阿扎胞苷75mg/m2皮下注射每月用7d和地西他濱20mg/m2靜脈滴注每月用5d的方案被MDS臨床研究協(xié)會(huì)最近的一項(xiàng)小劑量HMT研究取代。IPSS評(píng)分低危或INT-1的MDS、慢性粒-單核細(xì)胞白血病、MDS/骨髓增殖性腫瘤（MPN）患者接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量阿扎胞苷或地西他濱連續(xù)每月治療3d，中位數(shù)為9個(gè)周期的治療。中位隨訪13個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到，反應(yīng)率為61%。盡管這些結(jié)果表明，在較低危MDS的治療效果中有限，但是伴SF3B1突變MDS的反應(yīng)更明顯。來那度胺已用于非del（5q）、不適合或ESA抵抗的低危MDS患者，最近的研究評(píng)價(jià)了來那度胺10mg/d方案和PBO治療輸血依賴的低危MDS的有效性。26.9%的患者脫離輸血。一組內(nèi)源性EPO水平<100U/L并接受過ESA治療的患者中有42.5%脫離輸血。通過這2個(gè)簡(jiǎn)單的變量，即進(jìn)行過ESA治療和內(nèi)源性低EPO，可以更容易篩選那些可能對(duì)來那度胺有效的病例。目前沒有發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變有預(yù)測(cè)作用。

　　很多低危MDS患者有較低的QOL，因持續(xù)貧血，需要長(zhǎng)期輸血支持。長(zhǎng)期輸血會(huì)導(dǎo)致鐵過載，需要排鐵治療（ICT）。ICT在MDS管理中是否合適還沒有定論。然而，有證據(jù)表明，清髓性造血干細(xì)胞移植前對(duì)于輸血依賴的患者進(jìn)行ICT，其預(yù)期生存期>1年。不論用何種螯合劑（去鐵胺或地拉羅司），回顧性研究表明其有利于延長(zhǎng)生存期，而有10%~20%的MDS獲得血液學(xué)改善。兩種鐵螯合劑的耐受性都不是非常好，ICT需要仔細(xì)管理以防止毒副作用發(fā)生?？傊?，ICT在低危MDS的治療決策中基于以下原則，首先是輸血依賴，然后是預(yù)期壽命，再次是個(gè)體的安全性和耐受性。事實(shí)上，MDS的鐵過載有時(shí)不是繼發(fā)于輸血，而是由于鐵代謝失衡引起，如MDS的RARS亞型發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素水平改變引起鐵過載。

　　粒細(xì)胞減少癥的治療

　　最新WHO分類主要依靠異常增生的程度對(duì)MDS進(jìn)行分類，不同系列血細(xì)胞減少的影響減弱了，所以以前的難治性中性粒細(xì)胞減少癥和難治性血小板減少的定義已經(jīng)被單系發(fā)育異常的MDS取代。事實(shí)上，中性粒細(xì)胞減少作為單細(xì)胞減少是罕見的，其預(yù)后較好，有較低的傾向發(fā)展成AML。

　　發(fā)育不良的嗜中性粒細(xì)胞的內(nèi)在功能缺陷，連同鐵過載和低效的B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，提示MDS更高風(fēng)險(xiǎn)的易感染性。盡管G-CSF被廣泛用于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥，或在HMT治療中與ESA聯(lián)合應(yīng)用，但是沒有系統(tǒng)性地評(píng)價(jià)其對(duì)于OS、進(jìn)展為AML，甚至防止感染的作用?？傊?，大多數(shù)MDS患者會(huì)因?yàn)楦腥颈粴w屬于高風(fēng)險(xiǎn)類別。

　　血小板減少的治療

　　嚴(yán)重血小板減少癥的發(fā)生率<20%，是直接導(dǎo)致IPSS評(píng)分為低危MDS患者的致命事件，其中出血居MDS相關(guān)死亡原因的第3位。出血的頻率和嚴(yán)重程度也受到發(fā)育異常的血小板內(nèi)在功能缺陷的影響而增加。嚴(yán)重的血小板減少有預(yù)后意義，血小板輸注是高度免疫原性的，沒有持久的療效。此外，一些治療MDS的藥物（HMT和來那度胺）最初可能加重血小板減少，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。一些促進(jìn)巨核細(xì)胞增生和血小板功能的藥物可能作為治療MDS的選擇。幾種藥物[白細(xì)胞介素11、重組人血小板生成素（TPO）、聚乙二醇化重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素6]對(duì)MDS的治療作用正在研究中。

　　AMG-531（romiplostim）是一種多肽TPO模擬劑，由一種肽和抗體合成二聚體，可以通過TPO受體刺激PLT產(chǎn)生，而不與TPO競(jìng)爭(zhēng)。該藥被批準(zhǔn)用于治療免疫性血小板減少性紫癜。其在低危MDS中顯示出持久的血小板增加。romiplostim750mg每周皮下注射，可以增加血小板計(jì)數(shù)，減少出血事件和血小板輸注。雖然因?yàn)樵撗芯吭?8周發(fā)現(xiàn)原始細(xì)胞增加被叫停，但其AML轉(zhuǎn)化率和OS率與PBO相似。與EPO類似，內(nèi)源性TPO水平較低對(duì)TPO更敏感。艾曲波帕是一種口服的合成的非肽類血小板生成素受體激動(dòng)劑，在結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制上與romiplostim不同，其結(jié)合跨膜和TPO受體的近膜區(qū)結(jié)構(gòu)域。艾曲波帕被批準(zhǔn)用于治療免疫性血小板減少性紫癜和再生障礙性貧血。

　　目前正在進(jìn)行一個(gè)針對(duì)IPSS評(píng)分為低危、伴嚴(yán)重血小板減少（<30×109/L）的MDS患者的Ⅱ期、多中心、前瞻性、PBO對(duì)照、單盲的研究，艾曲波帕的劑量為50~300mg/d，逐漸加量。初步結(jié)果顯示，艾曲波帕組32%的患者產(chǎn)生反應(yīng)，血小板計(jì)數(shù)上升的中位數(shù)為（46&plusmn;1）g/L（P=0.009），而PBO組是0。romiplostim和艾曲波帕已被聯(lián)合應(yīng)用在HMT的第1個(gè)治療周期，用來防治血小板減少。romiplostim在阿扎胞苷和地西他濱治療期間用來降低血小板最低點(diǎn)和減少出血事件。TPO可以刺激早期造血祖細(xì)胞活性。事實(shí)上，目前看來，其應(yīng)用于無原始細(xì)胞的低危MDS是安全的。

　　全血細(xì)胞減少的治療

　　免疫抑制治療并不是治療低危MDS的常規(guī)選擇。它的毒性對(duì)老年患者產(chǎn)生影響，需要住院治療，所以沒有推廣使用。事實(shí)上，抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）聯(lián)合環(huán)孢素A（CsA）已被證明在一部分患者中獲得血液學(xué)改善。當(dāng)然，在2~3系血細(xì)胞減少的患者中，只有那些細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)正常、骨髓中沒有原始細(xì)胞的患者是低危的。阿扎胞苷和地西他濱是其中一個(gè)選擇，但有一部分低增生MDS具有無原始細(xì)胞、正常核型、HLA-DR陽性和STAT-3突變體的細(xì)胞毒性T細(xì)胞的特征，對(duì)ATG反應(yīng)較好。IPSS評(píng)分對(duì)血液學(xué)改善無明顯影響。與再生障礙性貧血不同，臨床研究的結(jié)果并不總是證明免疫抑制劑對(duì)MDS的治療有OS優(yōu)勢(shì)。因?yàn)楦唢L(fēng)險(xiǎn)MDS病例和患者人群不同，這些不一致的結(jié)果必須謹(jǐn)慎對(duì)待。其他MDS的免疫抑制治療方法如抗CD52抗體阿侖單抗取得了一定的成功，但到目前為止還未正式在臨床應(yīng)用。

　　干細(xì)胞移植

　　異基因造血干細(xì)胞移植仍然是低危MDS患者唯一的治療選擇。當(dāng)然，這種治療的毒性和死亡率使它不適合應(yīng)用于那些預(yù)期壽命相當(dāng)長(zhǎng)和QOL較高的老年患者，但應(yīng)建議某些年輕患者，當(dāng)疾病較重、進(jìn)展為AML風(fēng)險(xiǎn)很高時(shí)選用移植。低危MDS進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的理想時(shí)機(jī)正在分析討論中。