多發(fā)性骨髓瘤（MM）是常見的血液系統(tǒng)三大腫瘤之一。在這個單藥即可獲得顯著療效的新藥時代，既往作為治療首選的干細(xì)胞移植是否不再需要？

　　近年來，以蛋白酶體抑制劑硼替佐米及另一藥物來那度胺為代表的新藥顯著改善了MM的治療效果，提高了完全緩解率或接近完全緩解率，改善了無進(jìn)展生存期和總生存期。

　　4月6日，在線發(fā)表于《新英格蘭雜志》上的IFM2009試驗對這一問題進(jìn)行了探討。該研究結(jié)果表明，經(jīng)來那度胺、硼替佐米和地塞米松（RVD）誘導(dǎo)治療后，干細(xì)胞移植組（早期移植）患者的生存預(yù)后與復(fù)發(fā)后移植的生存預(yù)后相似，但無進(jìn)展生存率（PFS）和反應(yīng)率更高。

　　研究人員表示，尤其是在已獲知晚期移植與早期移植獲益相似的情況下，應(yīng)用大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植時，需權(quán)衡臨床獲益與毒性風(fēng)險。

　　在研究社論中，JeffreyA.Zonder教授表示，移植比不移植提供了更深更持久的反應(yīng)，但其獲益可能達(dá)不到期望值，或許并不能徹底治愈骨髓瘤。

　　新藥時代，移植地位仍不倒

　　S.VincentRajkumar教授表示，該研究表明干細(xì)胞移植在這個新藥時代的治療作用仍不可取代，初診MM患者移植后的PFS顯著優(yōu)于RVD單獨治療的PFS。他指出，就移植時機而言，早期移植帶來的總生存期與晚期移植（復(fù)發(fā)時）相差不大，這就為患者提供了移植時機的選擇。骨髓瘤治療的進(jìn)展非常顯著，適宜移植的初診MM患者4年總生存率超過80%。

　　實踐中獲得的啟示

　　Schiffer教授表示，該研究結(jié)果可能會影響臨床實踐。從目前獲取的數(shù)據(jù)看，早期干細(xì)胞移植并未顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。該研究中，有些不需要移植的患者可能會從晚期移植中獲益，而對于需要移植的患者而言，可能更適合早期移植。另外，在這項研究中，部分患者期待盡早接受移植治療，而有些患者卻想盡可能地推遲移植，所以臨床工作中除特殊情況之外，要根據(jù)具體情況，遵從患者意愿，進(jìn)行移植治療。

　　相反地，Rajkumar教授則表示，該研究結(jié)果不會改變臨床實踐。經(jīng)過對試驗范例的多年隨訪，研究人員發(fā)現(xiàn)該研究結(jié)果并未改變臨床實踐。目前骨髓瘤有多種新藥選擇，但早期移植顯著的PFS獲益證明了移植在新藥時代仍有效，仍是MM患者的治療選擇。Rajkumar教授指出，除適合晚期移植的標(biāo)?；颊咧?，早期移植幾乎適用于所有患者。對于選擇晚期移植的患者，Rajkumar教授仍認(rèn)為要在首次復(fù)發(fā)時進(jìn)行移植。

　　另外，該研究中涉及的任何治療方案均適用于標(biāo)?；颊?，而對于中危和高?；颊叨裕Y料顯示梅奧診斷建議早期移植和硼替佐米方案維持治療是首選。

　　Rajkumar教授還注意到，年齡也是一個重要因素。近70歲的患者可能更適合早期移植，如果延遲移植，將有可能錯過積極治療。此外，能承受手術(shù)的患者才能順利接受移植治療。

　　研究細(xì)節(jié)

　　IFM2009研究是一項開放性3期研究，納入700例初診MM患者，并隨機給予受試者干細(xì)胞移植治療（n=350）或RVD鞏固治療（n=350）。

　　兩組中所有患者均接受了3周期的RVD誘導(dǎo)治療，之后對移植患者的干細(xì)胞進(jìn)行了采集。RVD鞏固治療組的患者額外接受了5個周期的RVD治療，移植組的患者接受了大劑量美法侖+干細(xì)胞移植。隨后，兩組患者均接受了為期1年的來那度胺維持治療。各個治療組約90%的患者完成了計劃治療。

　　經(jīng)誘導(dǎo)治療后，兩組患者完全緩解率或很好的部分緩解率相似：RVD組45%vs移植組47%。鞏固和維持治療后，移植組患者的反應(yīng)率明顯高于RVD單獨治療組；完全或很好的部分緩解率為88%，而對照組為77%；中位4年P(guān)FS（研究終點）優(yōu)于對照組，分別為50vs36個月；4年疾病進(jìn)展發(fā)生率低于對照組，分別為49%vs65%，而完全緩解率更高，分別為59%vs48%。

　　此外，在最小殘留病變（MRD）方面，移植組79%的患者達(dá)MRD陰性，而RVD組有65%的患者達(dá)MRD陰性。達(dá)MRD陰性的患者預(yù)后優(yōu)于未達(dá)MRD陰性的患者，但仍有50%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展。

　　RVD組中，207例患者發(fā)生了疾病進(jìn)展，其中172例接受了二線治療，136例接受了挽救治療；而移植組中，149例發(fā)生疾病進(jìn)展，123例接受了二線治療，21例接受了挽救治療。

　　安全性分析顯示，移植組的不良反應(yīng)發(fā)生率更高，治療中斷率和治療相關(guān)死亡率也更高；3/4級中性粒細(xì)胞減少癥和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率也明顯高于RVD組。另外，移植組報道了4例急性髓系白血?。ˋML），RVD組有1例。研究人員表示，AML是骨髓瘤進(jìn)展的一部分，尤其在應(yīng)用美法侖時，因此移植組需更長時間的隨訪來精確量化評估這種進(jìn)展風(fēng)險。研究人員猜測，來那度胺維持治療也可能會增加AML發(fā)生風(fēng)險。

　　維持療法的重要性和必要性

　　該研究的設(shè)計目的也包括評估鞏固治療后維持治療的作用。該研究中，所有患者均接受了來那度胺維持治療。但Schiffer教授和Zonder教授均表示，在美國來那度胺維持治療1年的花費超過$120000，其他國家可能略低，但也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了患者的承受范圍。

　　如果來那度胺維持治療可以延長這類患者的總生存期，否則這一方案的應(yīng)用價值仍值得確定。相比之下，曾一度被認(rèn)為“巨額”移植的治療費用相對較小，約$30000（MishraVetal.）。

　　下一步

　　研究人員在社論中指出，美國正在進(jìn)行一項“孿生”IFM2009試驗（NCT012008662），除了來那度胺維持治療至疾病進(jìn)展之外，該試驗的設(shè)計思路幾乎與IFM2009試驗相同。這兩項試驗的結(jié)果值得關(guān)注，尤其是有關(guān)高?；颊吆蚆RD陰性患者的數(shù)據(jù)，同時將增加不同風(fēng)險亞組的病例數(shù)，并識別出不需移植治療的患者。