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綜述：乙型肝炎病毒再激活及其預(yù)防性治療

2017-04-09 來(lái)源：醫(yī)脈通肝臟科  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：HBV再激活表現(xiàn)多樣，大部分病例無(wú)癥狀，可自行恢復(fù)。而嚴(yán)重者可表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎、黃疸、肝功能衰竭并導(dǎo)致死亡。

　　據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），其中2.4億人為慢性HBV感染者，其中不乏合并其他疾病者。這些合并疾病本身及其相關(guān)治療（如腫瘤、風(fēng)濕免疫病等）均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受損，任何損害免疫應(yīng)答的因素均可能改變HBV感染的狀態(tài)，引發(fā)HBV再激活。一旦發(fā)生HBV再激活，不僅會(huì)造成肝臟損傷，而且必須中斷基礎(chǔ)疾病的治療，即有可能加重原有疾病或延長(zhǎng)療程。

　　HBV再激活表現(xiàn)多樣，大部分病例無(wú)癥狀，可自行恢復(fù)。而嚴(yán)重者可表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎、黃疸、肝功能衰竭并導(dǎo)致死亡。有文獻(xiàn)表明，在不同危險(xiǎn)因素下，HBV再激活率為24%～88%，病死率高于10%。現(xiàn)有相關(guān)指南及共識(shí)中給出了預(yù)防和治療HBV再激活的推薦意見(jiàn)，本文就其最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

　　一、HBV再激活的定義

　　2013年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）會(huì)議討論了HBV再激活的相關(guān)議題，將HBV再激活定義為：

　　1.慢性乙型肝炎的加重：HBVDNA在基線基礎(chǔ)上升高＞2log10水平；基線未檢測(cè)到HBVDNA的情況下出現(xiàn)HBVDNA＞100IU/ml；無(wú)基線數(shù)據(jù)情況下檢測(cè)到HBVDNA＞100，000IU/ml。

　　2.既往已治愈的慢性乙型肝炎患者在接受免疫抑制治療后出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換即乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）（-）轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg（+）；在HBsAg（-）且HBVDNA低于檢測(cè)下限的患者中再次檢測(cè)到HBVDNA。且需要排除巨細(xì)胞病毒、EB病毒或合并其他肝炎病毒如甲型肝炎病毒以及丙型肝炎病毒等二重感染。

　　二、HBV再激活的危險(xiǎn)因素

　　（一）病毒學(xué)因素

　　1.基線期高病毒載量：研究者發(fā)現(xiàn)治療前HBVDNA高復(fù)制水平與治療后HBV再激活率密切相關(guān)，并被認(rèn)為是最重要的危險(xiǎn)因素。

　　2.血清學(xué)特征：（1）HBsAg：HBsAg（+）患者較HBsAg（-）/HBcAb（+）患者具有更高的HBV再激活率。（2）HBsAb：美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)（AGA）指南也提出HBsAb（+）有抑制HBV再激活的作用。但由于相關(guān)研究納入樣本量小，尚無(wú)法得出其滴度水平是否與重癥肝炎發(fā)生相關(guān)的結(jié)論。

　?。ǘ?a target="_blank" href="http://m.coldnoir.com/yyzd/" name="InnerLinkKeyWord">藥物因素

　　1.生物制劑：B細(xì)胞單克隆抗體，如利妥昔單抗可直接阻斷B細(xì)胞功能，導(dǎo)致包括T細(xì)胞在內(nèi)的整個(gè)免疫系統(tǒng)功能下降，導(dǎo)致HBV再激活。另有研究指出，患者使用利妥昔單抗后，血漿中HBsAb滴度顯著下降，從而形成有利于HBV復(fù)制的免疫環(huán)境。另一種生物制劑，TNF-α抑制劑也會(huì)增加HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制主要為T(mén)NF-α在宿主自身防御及免疫防御中發(fā)揮重要作用，尤其是其抗病毒作用，而一旦使用其拮抗劑，HBV再激活概率就會(huì)大大增加。

　　2.激素：HBV基因組含有特殊的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件，可增強(qiáng)HBV依賴的糖皮質(zhì)激素的增強(qiáng)子活性，刺激HBV轉(zhuǎn)錄并增加HBsAg含量，同時(shí)糖皮質(zhì)激素又可阻斷HBV特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞的殺傷作用，從而保護(hù)了HBV。綜合以上兩種機(jī)制，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加HBV再激活的危險(xiǎn)性。

　　3.其他藥物：傳統(tǒng)化療藥物，包括蒽環(huán)類、抗代謝類、烷化劑以及抗腫瘤抗菌藥物等也有可能導(dǎo)致HBV再激活，作用機(jī)制主要為腫瘤化療藥物抑制淋巴細(xì)胞功能，導(dǎo)致相關(guān)的作用通路被抑制，包括腫瘤壞死因子β、γ干擾素在內(nèi)的具有病毒抑制功能的細(xì)胞因子減少，繼而導(dǎo)致病毒復(fù)制。但研究認(rèn)為蒽環(huán)類與HBV再激活的關(guān)系最為密切。體外研究表明這與蒽環(huán)類藥物在體外以劑量相關(guān)方式刺激HepG2、2、15細(xì)胞株分泌HBVDNA有關(guān)。

　?。ㄈ┧拗饕蛩?/strong>

　　1.腫瘤類型：HBV再激活一方面與腫瘤類型自身的異質(zhì)性有關(guān)，另一方面也與不同腫瘤的化療方案有關(guān)。造血系統(tǒng)惡性腫瘤較其他實(shí)體腫瘤更易出現(xiàn)HBV再激活，而其中又以淋巴瘤最易導(dǎo)致HBV再激活，原因在于淋巴瘤本身累及淋巴免疫系統(tǒng)，降低機(jī)體的免疫功能，而相對(duì)化療藥物強(qiáng)度也更大。淋巴瘤患者化療后HBV再激活率為24%～67%，病死率為4%～41%。在實(shí)體腫瘤中，最易發(fā)生HBV再激活的是乳腺癌。一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌化療與HBV再激活的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，41例HBsAg（+）的乳腺癌患者中，17例（41%）發(fā)生HBV再激活。

　　2.器官及組織移植：在本身發(fā)生HBV感染的肝移植受體中，因儲(chǔ)存有HBV的肝臟已被摘除，在此后發(fā)生的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBVDNA水平升高，通常稱之為HBV再感染而非再激活。

　　在造血干細(xì)胞移植中，HBV再激活及血清學(xué)轉(zhuǎn)換相當(dāng)常見(jiàn)。造血干細(xì)胞移植前的免疫清除和移植后受體的免疫抑制治療是主要原因。在治療過(guò)程中，白細(xì)胞急劇減少而出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，而隨著免疫功能恢復(fù)白細(xì)胞數(shù)量增加，肝功能也開(kāi)始出現(xiàn)損傷。另外有證據(jù)表明，造血干細(xì)胞移植后HBV再激活通常發(fā)生在移植幾年后，這與移植受體推遲對(duì)HBV的免疫重建有關(guān)。

　　三、預(yù)防及治療

　?。ㄒ唬┪ｋU(xiǎn)度分層

　　由于不同血清學(xué)表現(xiàn)及處于不同危險(xiǎn)因素的患者HBV再激活率不同，因而進(jìn)行危險(xiǎn)度分層并采取相應(yīng)的預(yù)防措施，才能有效降低HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)。

　　（二）預(yù)防

　　1.預(yù)防的有效性：預(yù)防HBV再激活最重要的措施是早期識(shí)別高危人群，在激活之前進(jìn)行預(yù)防。積極檢測(cè)非高危人群，在出現(xiàn)再激活標(biāo)志時(shí)及早開(kāi)始抗病毒治療。

　　AGA指南推薦篩查HBsAg與HBcAb，如果HBsAg陽(yáng)性則進(jìn)一步檢測(cè)HBVDNA，對(duì)于使用較低風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑藥物治療前可不常規(guī)篩查；但指南中同時(shí)也指出，在感染率超過(guò)2%的地區(qū)（如中國(guó)），使用免疫抑制劑之前，均需進(jìn)行篩查。HBV血清標(biāo)志物全陰性時(shí)，推薦在化療開(kāi)始前接種疫苗。AGA建議對(duì)高、中風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行預(yù)防性治療，而低?；颊卟唤ㄗh常規(guī)使用預(yù)防性抗病毒治療。

　　歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）建議所有將接受免疫抑制治療和化療的患者都檢測(cè)HBsAg、HBsAb和HBcAb。HBsAg（+）時(shí)需加測(cè)HBVDNA。HBsAg（-）/HBcAb（+）時(shí)，也應(yīng)檢測(cè)HBVDNA。HBsAb若為陰性則需接種疫苗。EASL建議HBVDNA陽(yáng)性時(shí)需接受預(yù)防性治療，陰性時(shí)則不預(yù)防，但需在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)周期應(yīng)為1～3個(gè)月），而HBsAg（-）/HBcAb（+）患者使用利妥昔單抗時(shí)，無(wú)論HBVDNA載量，均需加用拉米夫定進(jìn)行預(yù)防。HBcAb（+）患者接受骨髓或干細(xì)胞移植時(shí)以及HBsAg（-）受者在接受HBcAb（+）供者移植時(shí)，也需進(jìn)行預(yù)防。

　　中國(guó)2015版慢性乙型肝炎指南中提出需檢測(cè)HBsAg、HBcAb、HBVDNA幾項(xiàng)指標(biāo)。但并未詳細(xì)敘述接下來(lái)應(yīng)如何根據(jù)檢測(cè)結(jié)果確定預(yù)防人群以及如何選擇藥物等。

　　AASLD指南建議高危人群在接受免疫抑制治療前篩查HBsAg和HBcAb，HBV攜帶者接受化療和免疫治療之前需接受預(yù)防性治療。

　　亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（APASL）建議所有接受化療及免疫抑制的患者在治療開(kāi)始前均需檢測(cè)HBsAg和HBcAb，接受細(xì)胞毒藥物或免疫抑制治療的HBsAg陽(yáng)性腫瘤患者應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，包括治療過(guò)程中（不考慮HBVDNA載量）及治療結(jié)束后12個(gè)月，以降低HBV再激活機(jī)率及其嚴(yán)重程度。HBsAg（-）/HBcAb（+）時(shí)，也應(yīng)檢測(cè)HBVDNA。對(duì)于HBsAg（-）/HBcAb（+），且可檢測(cè)到血清HBVDNA的患者應(yīng)當(dāng)與HBsAg（+）患者一樣接受治療。HBsAg（-）/HBcAb（+），且HBVDNA低于檢測(cè)下限的患者，無(wú)論HBsAb如何，應(yīng)注意ALT及HBVDNA的水平。

　　2.對(duì)于治療藥物的選擇：在既往經(jīng)驗(yàn)中，拉米夫定常用于預(yù)防，但研究逐漸發(fā)現(xiàn)其具有較高的耐藥率，接受系統(tǒng)化療的患者中，預(yù)計(jì)耐藥率更高。同時(shí)研究也表明，在HBVDNA低于檢測(cè)下限或病毒載量較低的情況下，仍可在免疫治療過(guò)程中出現(xiàn)拉米夫定耐藥以及肝炎活動(dòng)。

　　因此，目前更加推薦第二代核苷（酸）類藥物恩替卡韋作為預(yù)防性治療的選擇，AASLD推薦使用恩替卡韋和替諾福韋酯。恩替卡韋和替諾福韋酯均起效快，恩替卡韋腎毒性小，替諾福韋酯耐藥率低，均有較好的預(yù)防效果和安全性，可作為首選。而干擾素因其骨髓抑制作用，不推薦使用。

　　另一方面，考慮到恩替卡韋和拉米夫定的價(jià)格，也需要考慮更詳細(xì)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。因此，AGA指南建議根據(jù)各地區(qū)抗病毒治療成本、抗病毒價(jià)值以及耐藥發(fā)生影響因素（尤其對(duì)于HBV載量低于下限，或預(yù)期預(yù)防性抗病毒時(shí)間≤6個(gè)月者）綜合考慮，更為合理地選擇低價(jià)抗病毒藥物，而非單純選擇價(jià)格較高的高耐藥屏障抗病毒藥物。

　　3.預(yù)防性治療的持續(xù)時(shí)間：核苷（酸）類似物維持治療的最佳時(shí)間尚無(wú)肯定結(jié)論。有研究認(rèn)為應(yīng)至少在治療結(jié)束后6個(gè)月，基線期高病毒載量及應(yīng)用利妥昔單抗的患者（考慮到Ｂ細(xì)胞功能恢復(fù)的滯后性），應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)至12個(gè)月。

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　　一旦發(fā)現(xiàn)HBV再激活，應(yīng)立即停止正在進(jìn)行的化療或免疫抑制治療并開(kāi)始抗病毒治療，藥物應(yīng)選用高耐藥屏障的抗病毒藥物。已經(jīng)證實(shí)，治療過(guò)程中ALT和HBVDNA載量升高后采用補(bǔ)救性治療并不能阻止肝功能衰竭的進(jìn)展。一旦發(fā)生肝功能衰竭，建議進(jìn)行肝移植，但考慮到患者的基礎(chǔ)疾病，肝移植的效果并不明確。

　　四、展望

　　更多研究和指南的頒布對(duì)臨床醫(yī)生不斷加深對(duì)HBV再激活的認(rèn)識(shí)具有重要意義。但目前困難主要為對(duì)不同危險(xiǎn)度分層患者的預(yù)防療程不一，不同指南推薦的篩查流程也尚未達(dá)成共識(shí)。不同病毒載量的亞組人群預(yù)防性用藥種類的選擇，仍需更多研究。尤其在乙型肝炎流行區(qū)，成本效應(yīng)比也應(yīng)考慮在內(nèi)。針對(duì)HBV再激活的機(jī)制、預(yù)防和治療仍需要更多前瞻性研究。

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