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綜述：乙型肝炎病毒再激活及其預防性治療

2017-04-09 來源：醫(yī)脈通肝臟科  標簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：HBV再激活表現(xiàn)多樣，大部分病例無癥狀，可自行恢復。而嚴重者可表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎、黃疸、肝功能衰竭并導致死亡。

　　據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染乙型肝炎病毒（HBV），其中2.4億人為慢性HBV感染者，其中不乏合并其他疾病者。這些合并疾病本身及其相關治療（如腫瘤、風濕免疫病等）均會導致機體免疫功能受損，任何損害免疫應答的因素均可能改變HBV感染的狀態(tài)，引發(fā)HBV再激活。一旦發(fā)生HBV再激活，不僅會造成肝臟損傷，而且必須中斷基礎疾病的治療，即有可能加重原有疾病或延長療程。

　　HBV再激活表現(xiàn)多樣，大部分病例無癥狀，可自行恢復。而嚴重者可表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎、黃疸、肝功能衰竭并導致死亡。有文獻表明，在不同危險因素下，HBV再激活率為24%～88%，病死率高于10%?，F(xiàn)有相關指南及共識中給出了預防和治療HBV再激活的推薦意見，本文就其最新進展進行綜述。

　　一、HBV再激活的定義

　　2013年美國肝病研究學會（AASLD）會議討論了HBV再激活的相關議題，將HBV再激活定義為：

　　1.慢性乙型肝炎的加重：HBVDNA在基線基礎上升高＞2log10水平；基線未檢測到HBVDNA的情況下出現(xiàn)HBVDNA＞100IU/ml；無基線數(shù)據(jù)情況下檢測到HBVDNA＞100，000IU/ml。

　　2.既往已治愈的慢性乙型肝炎患者在接受免疫抑制治療后出現(xiàn)血清學轉(zhuǎn)換即乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）（-）轉(zhuǎn)變?yōu)镠BsAg（+）；在HBsAg（-）且HBVDNA低于檢測下限的患者中再次檢測到HBVDNA。且需要排除巨細胞病毒、EB病毒或合并其他肝炎病毒如甲型肝炎病毒以及丙型肝炎病毒等二重感染。

　　二、HBV再激活的危險因素

　　（一）病毒學因素

　　1.基線期高病毒載量：研究者發(fā)現(xiàn)治療前HBVDNA高復制水平與治療后HBV再激活率密切相關，并被認為是最重要的危險因素。

　　2.血清學特征：（1）HBsAg：HBsAg（+）患者較HBsAg（-）/HBcAb（+）患者具有更高的HBV再激活率。（2）HBsAb：美國胃腸病協(xié)會（AGA）指南也提出HBsAb（+）有抑制HBV再激活的作用。但由于相關研究納入樣本量小，尚無法得出其滴度水平是否與重癥肝炎發(fā)生相關的結論。

　　（二）藥物因素

　　1.生物制劑：B細胞單克隆抗體，如利妥昔單抗可直接阻斷B細胞功能，導致包括T細胞在內(nèi)的整個免疫系統(tǒng)功能下降，導致HBV再激活。另有研究指出，患者使用利妥昔單抗后，血漿中HBsAb滴度顯著下降，從而形成有利于HBV復制的免疫環(huán)境。另一種生物制劑，TNF-α抑制劑也會增加HBV再激活風險，其機制主要為TNF-α在宿主自身防御及免疫防御中發(fā)揮重要作用，尤其是其抗病毒作用，而一旦使用其拮抗劑，HBV再激活概率就會大大增加。

　　2.激素：HBV基因組含有特殊的糖皮質(zhì)激素反應元件，可增強HBV依賴的糖皮質(zhì)激素的增強子活性，刺激HBV轉(zhuǎn)錄并增加HBsAg含量，同時糖皮質(zhì)激素又可阻斷HBV特異性細胞毒T細胞的殺傷作用，從而保護了HBV。綜合以上兩種機制，應用糖皮質(zhì)激素會增加HBV再激活的危險性。

　　3.其他藥物：傳統(tǒng)化療藥物，包括蒽環(huán)類、抗代謝類、烷化劑以及抗腫瘤抗菌藥物等也有可能導致HBV再激活，作用機制主要為腫瘤化療藥物抑制淋巴細胞功能，導致相關的作用通路被抑制，包括腫瘤壞死因子β、γ干擾素在內(nèi)的具有病毒抑制功能的細胞因子減少，繼而導致病毒復制。但研究認為蒽環(huán)類與HBV再激活的關系最為密切。體外研究表明這與蒽環(huán)類藥物在體外以劑量相關方式刺激HepG2、2、15細胞株分泌HBVDNA有關。

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　　1.腫瘤類型：HBV再激活一方面與腫瘤類型自身的異質(zhì)性有關，另一方面也與不同腫瘤的化療方案有關。造血系統(tǒng)惡性腫瘤較其他實體腫瘤更易出現(xiàn)HBV再激活，而其中又以淋巴瘤最易導致HBV再激活，原因在于淋巴瘤本身累及淋巴免疫系統(tǒng)，降低機體的免疫功能，而相對化療藥物強度也更大。淋巴瘤患者化療后HBV再激活率為24%～67%，病死率為4%～41%。在實體腫瘤中，最易發(fā)生HBV再激活的是乳腺癌。一項關于乳腺癌化療與HBV再激活的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，41例HBsAg（+）的乳腺癌患者中，17例（41%）發(fā)生HBV再激活。

　　2.器官及組織移植：在本身發(fā)生HBV感染的肝移植受體中，因儲存有HBV的肝臟已被摘除，在此后發(fā)生的HBsAg血清學轉(zhuǎn)換及HBVDNA水平升高，通常稱之為HBV再感染而非再激活。

　　在造血干細胞移植中，HBV再激活及血清學轉(zhuǎn)換相當常見。造血干細胞移植前的免疫清除和移植后受體的免疫抑制治療是主要原因。在治療過程中，白細胞急劇減少而出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制，而隨著免疫功能恢復白細胞數(shù)量增加，肝功能也開始出現(xiàn)損傷。另外有證據(jù)表明，造血干細胞移植后HBV再激活通常發(fā)生在移植幾年后，這與移植受體推遲對HBV的免疫重建有關。

　　三、預防及治療

　?。ㄒ唬┪ｋU度分層

　　由于不同血清學表現(xiàn)及處于不同危險因素的患者HBV再激活率不同，因而進行危險度分層并采取相應的預防措施，才能有效降低HBV再激活的風險。

　　（二）預防

　　1.預防的有效性：預防HBV再激活最重要的措施是早期識別高危人群，在激活之前進行預防。積極檢測非高危人群，在出現(xiàn)再激活標志時及早開始抗病毒治療。

　　AGA指南推薦篩查HBsAg與HBcAb，如果HBsAg陽性則進一步檢測HBVDNA，對于使用較低風險免疫抑制劑藥物治療前可不常規(guī)篩查；但指南中同時也指出，在感染率超過2%的地區(qū)（如中國），使用免疫抑制劑之前，均需進行篩查。HBV血清標志物全陰性時，推薦在化療開始前接種疫苗。AGA建議對高、中風險患者進行預防性治療，而低?；颊卟唤ㄗh常規(guī)使用預防性抗病毒治療。

　　歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）建議所有將接受免疫抑制治療和化療的患者都檢測HBsAg、HBsAb和HBcAb。HBsAg（+）時需加測HBVDNA。HBsAg（-）/HBcAb（+）時，也應檢測HBVDNA。HBsAb若為陰性則需接種疫苗。EASL建議HBVDNA陽性時需接受預防性治療，陰性時則不預防，但需在治療過程中監(jiān)測（監(jiān)測周期應為1～3個月），而HBsAg（-）/HBcAb（+）患者使用利妥昔單抗時，無論HBVDNA載量，均需加用拉米夫定進行預防。HBcAb（+）患者接受骨髓或干細胞移植時以及HBsAg（-）受者在接受HBcAb（+）供者移植時，也需進行預防。

　　中國2015版慢性乙型肝炎指南中提出需檢測HBsAg、HBcAb、HBVDNA幾項指標。但并未詳細敘述接下來應如何根據(jù)檢測結果確定預防人群以及如何選擇藥物等。

　　AASLD指南建議高危人群在接受免疫抑制治療前篩查HBsAg和HBcAb，HBV攜帶者接受化療和免疫治療之前需接受預防性治療。

　　亞太肝臟研究協(xié)會（APASL）建議所有接受化療及免疫抑制的患者在治療開始前均需檢測HBsAg和HBcAb，接受細胞毒藥物或免疫抑制治療的HBsAg陽性腫瘤患者應進行預防性抗病毒治療，包括治療過程中（不考慮HBVDNA載量）及治療結束后12個月，以降低HBV再激活機率及其嚴重程度。HBsAg（-）/HBcAb（+）時，也應檢測HBVDNA。對于HBsAg（-）/HBcAb（+），且可檢測到血清HBVDNA的患者應當與HBsAg（+）患者一樣接受治療。HBsAg（-）/HBcAb（+），且HBVDNA低于檢測下限的患者，無論HBsAb如何，應注意ALT及HBVDNA的水平。

　　2.對于治療藥物的選擇：在既往經(jīng)驗中，拉米夫定常用于預防，但研究逐漸發(fā)現(xiàn)其具有較高的耐藥率，接受系統(tǒng)化療的患者中，預計耐藥率更高。同時研究也表明，在HBVDNA低于檢測下限或病毒載量較低的情況下，仍可在免疫治療過程中出現(xiàn)拉米夫定耐藥以及肝炎活動。

　　因此，目前更加推薦第二代核苷（酸）類藥物恩替卡韋作為預防性治療的選擇，AASLD推薦使用恩替卡韋和替諾福韋酯。恩替卡韋和替諾福韋酯均起效快，恩替卡韋腎毒性小，替諾福韋酯耐藥率低，均有較好的預防效果和安全性，可作為首選。而干擾素因其骨髓抑制作用，不推薦使用。

　　另一方面，考慮到恩替卡韋和拉米夫定的價格，也需要考慮更詳細的經(jīng)濟學評價。因此，AGA指南建議根據(jù)各地區(qū)抗病毒治療成本、抗病毒價值以及耐藥發(fā)生影響因素（尤其對于HBV載量低于下限，或預期預防性抗病毒時間≤6個月者）綜合考慮，更為合理地選擇低價抗病毒藥物，而非單純選擇價格較高的高耐藥屏障抗病毒藥物。

　　3.預防性治療的持續(xù)時間：核苷（酸）類似物維持治療的最佳時間尚無肯定結論。有研究認為應至少在治療結束后6個月，基線期高病毒載量及應用利妥昔單抗的患者（考慮到Ｂ細胞功能恢復的滯后性），應適當延長至12個月。

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　　一旦發(fā)現(xiàn)HBV再激活，應立即停止正在進行的化療或免疫抑制治療并開始抗病毒治療，藥物應選用高耐藥屏障的抗病毒藥物。已經(jīng)證實，治療過程中ALT和HBVDNA載量升高后采用補救性治療并不能阻止肝功能衰竭的進展。一旦發(fā)生肝功能衰竭，建議進行肝移植，但考慮到患者的基礎疾病，肝移植的效果并不明確。

　　四、展望

　　更多研究和指南的頒布對臨床醫(yī)生不斷加深對HBV再激活的認識具有重要意義。但目前困難主要為對不同危險度分層患者的預防療程不一，不同指南推薦的篩查流程也尚未達成共識。不同病毒載量的亞組人群預防性用藥種類的選擇，仍需更多研究。尤其在乙型肝炎流行區(qū)，成本效應比也應考慮在內(nèi)。針對HBV再激活的機制、預防和治療仍需要更多前瞻性研究。

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