多發(fā)性骨髓瘤（MM）是常見(jiàn)的血液系統(tǒng)三大腫瘤之一。在這個(gè)單藥即可獲得顯著療效的新藥時(shí)代，既往作為治療首選的干細(xì)胞移植是否不再需要？

　　近年來(lái)，以蛋白酶體抑制劑硼替佐米及另一藥物來(lái)那度胺為代表的新藥顯著改善了MM的治療效果，提高了完全緩解率或接近完全緩解率，改善了無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。

　　4月6日，在線發(fā)表于《新英格蘭雜志》上的IFM2009試驗(yàn)對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了探討。該研究結(jié)果表明，經(jīng)來(lái)那度胺、硼替佐米和地塞米松（RVD）誘導(dǎo)治療后，干細(xì)胞移植組（早期移植）患者的生存預(yù)后與復(fù)發(fā)后移植的生存預(yù)后相似，但無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和反應(yīng)率更高。

　　研究人員表示，尤其是在已獲知晚期移植與早期移植獲益相似的情況下，應(yīng)用大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植時(shí)，需權(quán)衡臨床獲益與毒性風(fēng)險(xiǎn)。

　　在研究社論中，JeffreyA.Zonder教授表示，移植比不移植提供了更深更持久的反應(yīng)，但其獲益可能達(dá)不到期望值，或許并不能徹底治愈骨髓瘤。

　　新藥時(shí)代，移植地位仍不倒

　　S.VincentRajkumar教授表示，該研究表明干細(xì)胞移植在這個(gè)新藥時(shí)代的治療作用仍不可取代，初診MM患者移植后的PFS顯著優(yōu)于RVD單獨(dú)治療的PFS。他指出，就移植時(shí)機(jī)而言，早期移植帶來(lái)的總生存期與晚期移植（復(fù)發(fā)時(shí)）相差不大，這就為患者提供了移植時(shí)機(jī)的選擇。骨髓瘤治療的進(jìn)展非常顯著，適宜移植的初診MM患者4年總生存率超過(guò)80%。

　　實(shí)踐中獲得的啟示

　　Schiffer教授表示，該研究結(jié)果可能會(huì)影響臨床實(shí)踐。從目前獲取的數(shù)據(jù)看，早期干細(xì)胞移植并未顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。該研究中，有些不需要移植的患者可能會(huì)從晚期移植中獲益，而對(duì)于需要移植的患者而言，可能更適合早期移植。另外，在這項(xiàng)研究中，部分患者期待盡早接受移植治療，而有些患者卻想盡可能地推遲移植，所以臨床工作中除特殊情況之外，要根據(jù)具體情況，遵從患者意愿，進(jìn)行移植治療。

　　相反地，Rajkumar教授則表示，該研究結(jié)果不會(huì)改變臨床實(shí)踐。經(jīng)過(guò)對(duì)試驗(yàn)范例的多年隨訪，研究人員發(fā)現(xiàn)該研究結(jié)果并未改變臨床實(shí)踐。目前骨髓瘤有多種新藥選擇，但早期移植顯著的PFS獲益證明了移植在新藥時(shí)代仍有效，仍是MM患者的治療選擇。Rajkumar教授指出，除適合晚期移植的標(biāo)?；颊咧?，早期移植幾乎適用于所有患者。對(duì)于選擇晚期移植的患者，Rajkumar教授仍認(rèn)為要在首次復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行移植。

　　另外，該研究中涉及的任何治療方案均適用于標(biāo)?；颊?，而對(duì)于中危和高?；颊叨?，資料顯示梅奧診斷建議早期移植和硼替佐米方案維持治療是首選。

　　Rajkumar教授還注意到，年齡也是一個(gè)重要因素。近70歲的患者可能更適合早期移植，如果延遲移植，將有可能錯(cuò)過(guò)積極治療。此外，能承受手術(shù)的患者才能順利接受移植治療。

　　研究細(xì)節(jié)

　　IFM2009研究是一項(xiàng)開(kāi)放性3期研究，納入700例初診MM患者，并隨機(jī)給予受試者干細(xì)胞移植治療（n=350）或RVD鞏固治療（n=350）。

　　兩組中所有患者均接受了3周期的RVD誘導(dǎo)治療，之后對(duì)移植患者的干細(xì)胞進(jìn)行了采集。RVD鞏固治療組的患者額外接受了5個(gè)周期的RVD治療，移植組的患者接受了大劑量美法侖+干細(xì)胞移植。隨后，兩組患者均接受了為期1年的來(lái)那度胺維持治療。各個(gè)治療組約90%的患者完成了計(jì)劃治療。

　　經(jīng)誘導(dǎo)治療后，兩組患者完全緩解率或很好的部分緩解率相似：RVD組45%vs移植組47%。鞏固和維持治療后，移植組患者的反應(yīng)率明顯高于RVD單獨(dú)治療組；完全或很好的部分緩解率為88%，而對(duì)照組為77%；中位4年P(guān)FS（研究終點(diǎn)）優(yōu)于對(duì)照組，分別為50vs36個(gè)月；4年疾病進(jìn)展發(fā)生率低于對(duì)照組，分別為49%vs65%，而完全緩解率更高，分別為59%vs48%。

　　此外，在最小殘留病變（MRD）方面，移植組79%的患者達(dá)MRD陰性，而RVD組有65%的患者達(dá)MRD陰性。達(dá)MRD陰性的患者預(yù)后優(yōu)于未達(dá)MRD陰性的患者，但仍有50%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展。

　　RVD組中，207例患者發(fā)生了疾病進(jìn)展，其中172例接受了二線治療，136例接受了挽救治療；而移植組中，149例發(fā)生疾病進(jìn)展，123例接受了二線治療，21例接受了挽救治療。

　　安全性分析顯示，移植組的不良反應(yīng)發(fā)生率更高，治療中斷率和治療相關(guān)死亡率也更高；3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率也明顯高于RVD組。另外，移植組報(bào)道了4例急性髓系白血病（AML），RVD組有1例。研究人員表示，AML是骨髓瘤進(jìn)展的一部分，尤其在應(yīng)用美法侖時(shí)，因此移植組需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)精確量化評(píng)估這種進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。研究人員猜測(cè)，來(lái)那度胺維持治療也可能會(huì)增加AML發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

　　維持療法的重要性和必要性

　　該研究的設(shè)計(jì)目的也包括評(píng)估鞏固治療后維持治療的作用。該研究中，所有患者均接受了來(lái)那度胺維持治療。但Schiffer教授和Zonder教授均表示，在美國(guó)來(lái)那度胺維持治療1年的花費(fèi)超過(guò)$120000，其他國(guó)家可能略低，但也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了患者的承受范圍。

　　如果來(lái)那度胺維持治療可以延長(zhǎng)這類患者的總生存期，否則這一方案的應(yīng)用價(jià)值仍值得確定。相比之下，曾一度被認(rèn)為“巨額”移植的治療費(fèi)用相對(duì)較小，約$30000（MishraVetal.）。

　　下一步

　　研究人員在社論中指出，美國(guó)正在進(jìn)行一項(xiàng)“孿生”IFM2009試驗(yàn)（NCT012008662），除了來(lái)那度胺維持治療至疾病進(jìn)展之外，該試驗(yàn)的設(shè)計(jì)思路幾乎與IFM2009試驗(yàn)相同。這兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果值得關(guān)注，尤其是有關(guān)高?；颊吆蚆RD陰性患者的數(shù)據(jù)，同時(shí)將增加不同風(fēng)險(xiǎn)亞組的病例數(shù)，并識(shí)別出不需移植治療的患者。