肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療已經(jīng)成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一。醫(yī)脈通整理的本篇文章來自《中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識（2017年版）》，本次分享內(nèi)容側(cè)重肺癌腦轉(zhuǎn)移的內(nèi)科治療策略。

　　原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一，肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一是腦部。肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時間僅1個月-2個月。肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療已經(jīng)成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一。

　　本篇文章是醫(yī)脈通整理自《中國肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識（2017年版）》，本次分享內(nèi)容側(cè)重肺癌腦轉(zhuǎn)移的內(nèi)科治療策略，詳情如下：

　　NSCLC腦轉(zhuǎn)移的化療

　　化療是NSCLC重要的綜合治療手段之一，也是NSCLC腦轉(zhuǎn)移不可或缺的治療手段。以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合第三代細(xì)胞毒類藥物可給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益。

　　培美曲塞在非鱗癌NSCLC中有良好的抗腫瘤活性，是非鱗癌NSCLC患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯(lián)合鉑類對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶也有控制作用，化療組總生存（overallsurvival，OS）明顯長于自然生存時間。

　　替莫唑胺是一種新型的咪唑四嗪類烷化劑，可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的烷化劑前體，能透過血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB），對于控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。對于既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，可應(yīng)用替莫唑胺以提高DCR、延長生存時間。替莫唑胺（或聯(lián)合其他化療藥物）與WBRT序貫或同步應(yīng)用，尤其是同步應(yīng)用，可提高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的DCR，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者提供新的治療方法。目前相關(guān)報(bào)道多為II期臨床研究，顯示替莫唑胺在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療中安全、有效，但由于樣本量較少，尚需大規(guī)模的III期研究進(jìn)一步證實(shí)。

　　SCLC腦轉(zhuǎn)移的化療

　　化療是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者綜合治療的一種有效手段。對于初治的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，環(huán)磷酰胺/依托泊苷/長春新堿、順鉑/依托泊苷/長春新堿、環(huán)磷酰胺/阿霉素/依托泊苷三個化療方案均具有一定療效，腦轉(zhuǎn)移病灶的ORR為27%-85%。一線化療對于腦轉(zhuǎn)移病灶的療效低于顱外病灶的療效。含鉑的足葉乙甙或伊立替康二藥方案是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案?？ㄣK單藥治療有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者的ORR是44%，而卡鉑聯(lián)合伊立替康方案的療效則是65%。因此，建議對于廣泛期SCLC伴有無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療采用全身化療，在全身化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時再考慮WBRT。

　　鞘內(nèi)注射

　　鞘內(nèi)注射化療是將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高腦脊液內(nèi)藥物濃度，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。給藥途徑包括：經(jīng)腰椎穿刺蛛網(wǎng)膜下腔注射化療藥物和經(jīng)Ommaya儲液囊行腦室內(nèi)化療。與經(jīng)腰椎穿刺鞘注給藥相比，經(jīng)Ommaya儲液囊給藥安全性更好，可避免鞘注誤將藥物注射到硬膜外間隙的風(fēng)險(xiǎn)；對于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。

　　鞘內(nèi)注射常用的化療藥物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘內(nèi)注射化療藥物同時給予糖皮質(zhì)激素可減輕化療藥物的神經(jīng)毒性，緩解癥狀。腰椎穿刺時行腦脊液常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)檢查有助于監(jiān)測療效并指導(dǎo)治療。鞘內(nèi)化療是NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段，對于腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，目前尚無明確支持證據(jù)。

　　分子靶向治療

　　盡管目前尚沒有批準(zhǔn)專門用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的分子靶向治療藥物，但是近年來大量臨床研究結(jié)果顯示，分子靶向藥物為NSCLC腦轉(zhuǎn)移提供了新的治療選擇。

　　1.EGFR-TKIs

　　越來越多學(xué)者關(guān)注EGFR-TKIs在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的治療作用。多數(shù)前瞻性II期臨床研究入組的患者為EGFR基因敏感突變高發(fā)的人群，如：東亞、非吸煙和腺癌等，ORR在32%-89%之間，中位無進(jìn)展生存時間（progression-freesurviral，PFS）在6.6個月-23.2個月，中位OS在12.9個月-21.9個月。

　　EGFR-TKIs脂溶性好，能一定比例透過血腦屏障，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移有治療作用，可用于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療。對于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKIs治療可獲得較好的客觀緩解率。

　　吉非替尼單藥治療EGFR基因敏感突變的肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為87.8%，中位顱內(nèi)PFS為14.5個月，中位OS為21.9個月，吉非替尼治療可顯著延遲腦轉(zhuǎn)移患者至放療時間，中位至挽救性放療時間為17.9個月，此外，EGFR19號外顯子缺失突變的患者較EGFR21號外顯子L858R突變的患者預(yù)后更好。

　　厄洛替尼二線治療無癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的中位顱內(nèi)PFS為10.13個月，中位OS為18.9個月。

　　BRAIN研究（CTONG1201）結(jié)果顯示，與WBRT&plusmn;化療相比，?？颂婺犸@著改善了合并腦轉(zhuǎn)移的EGFR基因敏感突變型晚期NSCLC患者的顱內(nèi)PFS和顱內(nèi)ORR，中位顱內(nèi)PFS分別為4.8個月和10.0個月（HR=0.56，P=0.014）；6個月顱內(nèi)PFS率分別為48.0%和72.0%（P<0.001），顱內(nèi)ORR分別為40.9%和67.1%（P<0.001）。

　　奧希替尼（Osimertinib，Tagrisso，AZD9291）為第三代EGFR-TKI，不可逆抑制EGFR基因敏感突變和T790M突變的肺癌細(xì)胞。2015年11月13日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)奧希替尼上市，適應(yīng)證為EGFR-TKI治療進(jìn)展后的EGFRT790M突變陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC。對于一線EGFR-TKI治療后進(jìn)展并伴有EGFRT790M突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼治療與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療的PFS分別為8.5個月和4.2個月。

　　中國針對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的APOLLP研究（clinicaltrial號：NCT02972333）已經(jīng)開始，以評估奧希替尼在中國EGFRTKI治療進(jìn)展后的EGFRT790M突變陽性的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的療效和安全性。

　　關(guān)于EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT或SRT是否可獲益、毒性能否耐受，目前的前瞻性研究結(jié)論不甚一致，可能與入組人群選擇與治療方案不同有關(guān)，建議結(jié)合基因表達(dá)狀態(tài)、組織學(xué)和臨床數(shù)據(jù)（體能狀態(tài)評分、胸部和其他顱外轉(zhuǎn)移病灶情況和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目等）區(qū)分獲益人群，并選擇合適時機(jī)進(jìn)行聯(lián)合治療。

　　在臨床的醫(yī)療實(shí)踐中，部分初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者服用EGFR-TKIs后原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)移灶同時得到緩解，對這樣的患者還應(yīng)擇期適時進(jìn)行SRT或WBRT。一般腦轉(zhuǎn)移瘤體積越小的患者，采用SRS能獲得更好的局部控制和對周圍腦組織較小的損傷。

　　2.ALK抑制劑

　　ALK融合基因是NSCLC另一個明確的治療靶點(diǎn)。NSCLC患者ALK融合基因陽性率約為5%。中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為3%-11%?？诉蛱婺崾且环N口服的ALK酪氨酸激酶受體抑制劑。與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療相比，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤控制率更高。

　　對于克唑替尼治療后進(jìn)展的患者，可選擇的新型ALK酪氨酸激酶受體抑制劑包括色瑞替尼（Ceritinib，LDK378）和阿雷替尼（Alecensa，Alectinib）等。II期臨床研究結(jié)果顯示，阿雷替尼對于接受過克唑替尼治療的ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者同樣具有很好的療效，尤其對于腦轉(zhuǎn)移病灶，DCR為83%。2015年12月11日美國FDA批準(zhǔn)阿雷替尼上市，用于克唑替尼耐藥的ALK陽性晚期NSCLC的治療。

　　抗血管生成藥物

　　貝伐珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的重組人源化單克隆抗體。貝伐珠單抗聯(lián)合化療對于非鱗NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者是安全、有效的?；仡櫡治龆囗?xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，無論是否應(yīng)用貝伐珠單抗，腦轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)相似。

　　對癥治療

　　肺癌腦轉(zhuǎn)移患者常伴有顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內(nèi)高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱壓，可選擇的藥物包括：甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質(zhì)激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，但不改善預(yù)后。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能減少NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的癲癇發(fā)作次數(shù)，因此一般僅用于有發(fā)作癥狀的患者，不預(yù)防性應(yīng)用。頭痛明顯患者可予止痛對癥治療。

　　1.甘露醇

　　20%甘露醇125mL-250mL靜脈注射，依據(jù)癥狀每6-8小時一次，同時嚴(yán)密監(jiān)測血漿電解質(zhì)和尿量。甘露醇通過提高血漿滲透壓，導(dǎo)致包括腦、腦脊液等組織內(nèi)的水分進(jìn)入血管內(nèi)，從而減輕組織水腫，降低顱內(nèi)壓和腦脊液容量及其壓力，可用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤引起的腦水腫和顱高壓，防止腦疝的發(fā)生。

　　2.糖皮質(zhì)激素

　　糖皮質(zhì)激素是腦轉(zhuǎn)移瘤周圍水腫重要的治療用藥，具有改善腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀的作用。其中地塞米松應(yīng)用最為廣泛，常與甘露醇聯(lián)合使用。常用劑量是10mg-20mg靜脈推注，然后4mg-6mg靜脈注射，每6h重復(fù)。高劑量（>32mg/d）有出現(xiàn)消化道出血等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，大劑量應(yīng)用一般不超過48h-72h。手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕術(shù)前及術(shù)后腦水腫，放療時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減輕早期放療反應(yīng)。需警惕糖皮質(zhì)激素的副作用，防止消化性潰瘍、血糖升高等不良反應(yīng)的發(fā)生。糖尿病患者必須慎用糖皮質(zhì)激素。

　　3.利尿劑

　　呋塞米20mg-40mg靜脈推注，依據(jù)顱內(nèi)壓增高程度、臨床癥狀和24h尿量調(diào)整劑量和頻次，但須嚴(yán)密監(jiān)測血漿電解質(zhì)變化，尤其是低鈉和低鉀血癥。

　　4.抗癲癇治療

　　部分肺癌腦轉(zhuǎn)移患者在確診前出現(xiàn)癲癇，亦有部分患者在病情發(fā)展過程中出現(xiàn)癲癇發(fā)作。應(yīng)根據(jù)患者病情適時應(yīng)用抗癲癇藥物，并警惕抗癲癇治療潛在的副作用，如肝功能異常、認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)等。