兩年一度的圣加倫（St.Gallen）乳腺癌國(guó)際會(huì)議已經(jīng)圓滿(mǎn)落幕，每次的St.Gallen專(zhuān)家共識(shí)都是國(guó)內(nèi)外乳腺癌工作者最關(guān)心的內(nèi)容，今年St.Gallen會(huì)議的主題是乳腺癌術(shù)后輔助治療的“加法”和“減法”。在此，特將本次會(huì)議上，專(zhuān)家對(duì)于輔助內(nèi)分泌治療和輔助雙膦酸鹽治療的共識(shí)與大家分享。

　　哪些患者需要卵巢抑制（OFS）作為輔助治療

　　關(guān)于輔助內(nèi)分泌治療，首先討論的是哪些患者需要OFS作為輔助治療。眾所周知，隨著SOFT研究和TEXT研究結(jié)果的報(bào)道，卵巢功能抑制一直是這兩年來(lái)國(guó)際專(zhuān)家關(guān)注的焦點(diǎn)。

　　SOFT研究在未化療的絕經(jīng)前患者以及化療后仍然處于絕經(jīng)前狀態(tài)的患者中，對(duì)比了他莫昔芬（TAM）或OFS+TAM或OFS+依西美坦[芳香化酶抑制劑（AI）]的療效。TEXT研究在絕經(jīng)前患者中對(duì)比OFS+TAM或OFS+依西美坦。最初兩者的聯(lián)合分析顯示，OFS+依西美坦在無(wú)病生存（DFS）上優(yōu)于OFS+TAM；但后續(xù)SOFT研究并未取得陽(yáng)性結(jié)果，OFS+TAM與單用TAM相比沒(méi)有看到主要研究終點(diǎn)DFS的差異，僅在＜35歲患者的分析中發(fā)現(xiàn)，OFS+AI或OFS+TAM優(yōu)于單純TAM。

　　在本次大會(huì)上，當(dāng)問(wèn)到＜35歲是否就應(yīng)該考慮卵巢功能抑制時(shí)，77.4%的專(zhuān)家贊成，18.9%的專(zhuān)家反對(duì)；當(dāng)問(wèn)到輔助化療后激素水平仍處于絕經(jīng)前狀態(tài)是否支持OFS時(shí)，60%的專(zhuān)家贊成，34%的專(zhuān)家反對(duì)，而當(dāng)問(wèn)到4個(gè)及以上淋巴結(jié)受累是否推薦OFS時(shí)，83.7%的專(zhuān)家投了贊成票，12.2%反對(duì)。

　　如果我們對(duì)比2015St.Gallen專(zhuān)家共識(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)同樣的問(wèn)題設(shè)置，專(zhuān)家組的意見(jiàn)沒(méi)有出現(xiàn)明顯的變化。而關(guān)于是OFS+AI還是OFS+TAM，本次大會(huì)并未像上次大會(huì)設(shè)置諸多問(wèn)題，而僅對(duì)是否同意部分患者需要OFS+AI的治療進(jìn)行了投票，顯而易見(jiàn)，結(jié)果必然是絕大部分專(zhuān)家（92.3%）贊成。由此提示，可能St.Gallen專(zhuān)家委員會(huì)認(rèn)為OFS+AI與OFS+TAM的差異已經(jīng)比較明確，目前爭(zhēng)議性更大的仍然是OFS的價(jià)值，這也是對(duì)于SOFT和TEXT研究上述陽(yáng)性和陰性結(jié)果的直接反映。而基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，在臨床工作中，面對(duì)＜35歲、4個(gè)及以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者建議加上OFS的治療，對(duì)于輔助化療后激素水平仍處于絕經(jīng)前狀態(tài)也可以考慮OFS，OFS可以與AI或TAM聯(lián)合，取決于患者的具體情況。

　　絕經(jīng)后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療

　　對(duì)于絕經(jīng)后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療，隨著2016年眾多延長(zhǎng)AI治療時(shí)長(zhǎng)的研究結(jié)果公布，AI療程成為新的談?wù)摕狳c(diǎn)。

　　2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)報(bào)道了MA.17R研究，然后是2016年美國(guó)圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（SABCS）同時(shí)報(bào)道了三項(xiàng)延長(zhǎng)AI的研究：NSABPB-42、DATA和IDEAL研究。

　　在MA.17R研究中，ER+或PR+早期乳腺癌，完成4.5~6年的輔助AI治療（前期任意TAM治療時(shí)長(zhǎng)），隨機(jī)分為來(lái)曲唑或安慰劑5年。主要研究終點(diǎn)5年DFS率分別為95%對(duì)91%，HR為0.66，P=0.01；NSABPB-42研究中，在5年AI或5年TAM序貫AI治療后也隨機(jī)分為5年來(lái)曲唑或安慰劑，7年DFS率為84.7%對(duì)81.3%，HR為0.85，P=0.048。但是，由于預(yù)設(shè)的有顯著性差異的P值為0.0418，兩者并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，但次要終點(diǎn)無(wú)乳腺癌間期（BCFI）等兩組差異明顯。

　　DATA研究中，TAM輔助治療后2~3年的絕經(jīng)后患者隨機(jī)分為阿那曲唑6年或3年，無(wú)論是DFS還是OS均未達(dá)到顯著性差異；IDEAL研究中，5年內(nèi)分泌治療（AI或TAM序貫AI）后，分為來(lái)曲唑2.5年或5年，也未顯示兩組的差異。

　　可以看到，MA.17R和NSABP-B42研究是對(duì)比10年和5年內(nèi)分泌治療的研究，而DATA和IDEAL研究比較的是延長(zhǎng)5年AI或延長(zhǎng)2~3年AI之間的差異。似乎延長(zhǎng)到10年與不延長(zhǎng)是有區(qū)別的，但延長(zhǎng)2~3年與延長(zhǎng)5年并未顯示額外獲益。

　　因此，這一結(jié)果直接反映到本次大會(huì)中。當(dāng)問(wèn)到對(duì)于接受由TAM轉(zhuǎn)換為AI的5年輔助內(nèi)分泌治療后（假設(shè)在5年時(shí)間點(diǎn)時(shí)患者為絕經(jīng)后狀態(tài)，且對(duì)內(nèi)分泌治療耐受良好），如果是中度或高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，多數(shù)專(zhuān)家（61.2%對(duì)30.6%）反對(duì)此時(shí)換用TAM，88.5%的專(zhuān)家贊成繼續(xù)AI的治療直到AI累積達(dá)5年；66%的專(zhuān)家同意AI再用5年到10年，23.4%反對(duì)；而對(duì)于完成5年初始AI治療的患者，58.8%的專(zhuān)家反對(duì)換成TAM，64.7%對(duì)27.5%的專(zhuān)家贊成再給予3~5年的AI治療。

　　由此可見(jiàn)，隨著這些研究的出現(xiàn)，AI治療的時(shí)間延長(zhǎng)得到了多數(shù)專(zhuān)家的認(rèn)可，無(wú)論是TAM序貫AI方案5年還是初始AI方案5年后的患者，都可以考慮再用3~5年的AI方案。

　　遺憾的是，現(xiàn)階段尚沒(méi)有合適的臨床病理指標(biāo)或基因檢測(cè)分析方法來(lái)幫助我們預(yù)測(cè)哪些患者可以從延長(zhǎng)AI的治療中獲益。

　　術(shù)后輔助全身治療

　　術(shù)后輔助全身治療除了常規(guī)的化療、靶向治療和內(nèi)分泌治療以外，這幾年雙膦酸鹽用于術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的可能性也逐漸進(jìn)入了我們的視線(xiàn)。

　　乳腺癌一個(gè)可能的轉(zhuǎn)移機(jī)制是播散腫瘤細(xì)胞（DTC）。研究顯示，骨髓為播散腫瘤細(xì)胞提供了一個(gè)很好的避難場(chǎng)所，有利于播散腫瘤細(xì)胞逃避化療，從而進(jìn)一步向其他部位轉(zhuǎn)移。臨床前研究提示，唑來(lái)膦酸能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的多個(gè)關(guān)鍵步驟，包括間接抑制血管生成，也能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等。多項(xiàng)臨床Ⅱ期研究也證實(shí)，早期乳腺癌患者術(shù)后使用唑來(lái)膦酸2~3年能使骨髓的DTC減少。在此基礎(chǔ)上開(kāi)展了大樣本Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，主要為ABCSG-12研究、ZO-FAST研究和AZURE研究等。

　　在A(yíng)BCSG-12研究中，雖然絕經(jīng)前的患者，OFS+TAM與OFS+阿那曲唑之間沒(méi)有看到差異，但是內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合唑來(lái)膦酸與不聯(lián)合唑來(lái)膦酸相比，能提高DFS（HR為0.66，P=0.042）。ZO-FAST和AZURE等研究提示，在受體陽(yáng)性的乳腺癌，尤其是絕經(jīng)后患者中，術(shù)后輔助使用唑來(lái)膦酸，每6個(gè)月一次，一共3年，能延長(zhǎng)DFS期和OS期?；谶@幾項(xiàng)研究的薈萃分析均證實(shí)，術(shù)后每6個(gè)月使用一次唑來(lái)膦酸能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

　　上述這些研究印證了種子和土壤假說(shuō)。這一假說(shuō)認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的骨微環(huán)境也很重要，骨吸收可能為腫瘤生長(zhǎng)提供了土壤。因此，在此次St.Gallen專(zhuān)家共識(shí)投票過(guò)程中，對(duì)于雙膦酸鹽半年一次能否用在絕經(jīng)后的患者以提高DFS，75.6%的專(zhuān)家給出了贊成票，對(duì)于接受黃體生成素釋放激素（LHRH）類(lèi)似物和TAM或AI的絕經(jīng)前患者能否用雙膦酸鹽來(lái)降低復(fù)發(fā)，專(zhuān)家似乎認(rèn)為目前僅有ABCSG-12研究的數(shù)據(jù)，證據(jù)還不充分，53.1%的專(zhuān)家贊成，36.7%的專(zhuān)家反對(duì)。

　　總體來(lái)說(shuō)，今年的St.Gallen專(zhuān)家共識(shí)，較之2015年，在輔助內(nèi)分泌治療和輔助雙膦酸鹽治療上似乎在做加法。但實(shí)際上這種加法一方面是建立在臨床研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上的，另一方面這種加法并沒(méi)有一概而論，還是帶有選擇性的，需要我們?cè)谂R床實(shí)踐過(guò)程中，根據(jù)患者具體情況更加個(gè)體化、更精準(zhǔn)地加以取舍。