面對每一位慢性粒細(xì)胞白血病患者，哪種TKI是最理想的一線選擇？能同時最大限度達(dá)到療效好而生活質(zhì)量相對高？

　　酪氨酸激酶抑制劑（TKI）使CML療效取得了劃時代的改變，也成為國際國內(nèi)CML治療的一線選擇。近年陸續(xù)有更多的TKI上市，目前國內(nèi)上市的3種TKI包括一代藥物伊馬替尼和二代藥物尼洛替尼及達(dá)沙替尼。中國CML診治指南2016年版TKI一線選擇包括伊馬替尼和尼洛替尼，國際上3種TKI均已成為一線選擇。

　　一代和二代TKI療效差別

　　伊馬替尼長期生存優(yōu)勢已經(jīng)建立

　　第一代TKI伊馬替尼作為一線藥物治療使CML患者的10年生存率提高到85%~90%。著名的伊馬替尼對照干擾素一線治療初診CML的IRIS試驗(yàn)顯示，伊馬替尼治療CML-CP患者8年總生存（OS）為85%，無進(jìn)展生存（PFS）為92%。IRIS試驗(yàn)結(jié)果顯示伊馬替尼較既往干擾素為主的CML標(biāo)準(zhǔn)治療大大提高了生存率，奠定了TKI作為CML一線治療選擇的基石，伊馬替尼也成為繼后CML新藥臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)參照。伊馬替尼不同劑量治療初診患者的德國CMLⅣ研究已經(jīng)隨訪12年，中位隨訪時間7.1年，顯示10年P(guān)FS為82%，OS為84%，累積主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）率89%，MR4.5率72%，進(jìn)展至急變率5.6%。我們的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，伊馬替尼治療CML的10年OS近80%，體現(xiàn)了伊馬替尼卓越的生存優(yōu)勢。

　　二代TKI療效指標(biāo)及停藥具有優(yōu)勢

　　尼洛替尼和達(dá)沙替尼作為一線治療的國際大宗病例隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)ENESTnd和DASISION顯示，二代TKI較伊馬替尼治療CML能夠獲得更快更深的分子學(xué)反應(yīng)。基于上述結(jié)果，美國國立癌癥研究院NCCN指南和歐洲白血病網(wǎng)ELN指南均已經(jīng)將3種TKI列入一線治療選擇。在國內(nèi)，尼洛替尼作為一線治療的試驗(yàn)ENESTchina也得到相似的結(jié)果。

　　眾所周知，CML治療的最終目標(biāo)是提高生存率，包括最重要的OS和其他生存率如PFS、無事件生存及近年停藥試驗(yàn)的無治療生存（TFR）等。與生存相關(guān)的療效指標(biāo)包括完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)、MMR以及更深度的分子學(xué)反應(yīng)MR4、MR4.5、MR5等。中國CML指南2016年指出CML治療目標(biāo)盡快達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)及更深的分子學(xué)反應(yīng)，以改善生活質(zhì)量和達(dá)到功能性治愈。

　　二代TKI相對于一代伊馬替尼具有哪些優(yōu)勢呢？通過比較ENESTnd和DASISION兩大研究5年結(jié)果，可以看出在早期分子學(xué)反應(yīng)（EMR）、MMR、MR4.5及進(jìn)展至AP/BC各種療效指標(biāo)方面，二代TKI均好于一代伊馬替尼（表1）。

　　國內(nèi)ENESTchina研究也顯示尼洛替尼治療1和2年MMR率同樣高于對照組伊馬替尼，分別為52.2%和61.2%，與國際ENEST結(jié)果相似。

　　EMR是近年研究發(fā)現(xiàn)可預(yù)測長期療效的重要指標(biāo)。包括3、6個月的分子學(xué)定量和3個月內(nèi)分子學(xué)定量下降速度等，以3個月時BCR/ABL定量﹤10%研究最為廣泛。有研究顯示，TKI治療3個月BCR/ABL定量﹤10%的患者5年P(guān)FS及OS分別達(dá)93%和95%，明顯高于BCR/ABL>10%患者的87%和87%。二代TKI數(shù)據(jù)顯示，3個月的EMR可達(dá)84%~91%，明顯高于伊馬替尼的64%~67%，更高的比例達(dá)到EMR預(yù)示5年P(guān)FS和OS比例更高。既然二代TKI治療EMR率更高，那對于3個月未達(dá)到EMR的患者是否需要改變治療策略，目前還沒有定論。澳大利亞伊馬替尼600mg治療新診斷CML患者的TIDEL-II試驗(yàn)顯示早期轉(zhuǎn)換具有一定的優(yōu)越性，還需要大宗臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。隨著TKI藥物應(yīng)用的時間延長及分子學(xué)反應(yīng)深度的進(jìn)一步下降，部分患者停藥成為可能。

　　2016年12月第58屆北美血液年會報道歐洲多中心TKI停藥研究顯示TKI治療大于3年，MR4維持大于1年患者，停藥后6個月內(nèi)無分子學(xué)復(fù)發(fā)率達(dá)62%。日本多中心停藥研究在獲得MR4以上的深度分子學(xué)反應(yīng)患者再用達(dá)沙替尼維持2年后停藥，顯示12個月無分子學(xué)復(fù)發(fā)的TFR達(dá)62%，較之前報道的伊馬替尼TFR為40%的高，顯示二代TKI對提高TFR有一定的優(yōu)勢。

　　CML依據(jù)其危險度不同預(yù)后存在差異。臨床常用的預(yù)后評分體系包括Sokal評分、Hakford評分、EUTOS評分，近期的ELTS評分涉及的參數(shù)簡單，臨床應(yīng)用方便，包括初診時患者年齡、脾臟大小、血小板計(jì)數(shù)、外周血原始細(xì)胞比例、嗜堿性粒細(xì)胞比例、嗜酸性粒細(xì)胞比例，Sokal評分系統(tǒng)應(yīng)用最為廣泛，ELTS評分更符合目前TKI時代。ENESTchina研究中，中國CML患者低、中、高危比例分別約占52%、33%、15%。研究顯示Sokal評分中高?；颊卟捎枚鶷KI治療存在一定優(yōu)勢。

　　雖然研究顯示二代TKI不論是尼洛替尼還是達(dá)沙替尼在療效指標(biāo)上均優(yōu)于一代伊馬替尼，但從OS分析顯示療效優(yōu)勢未能轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢，而延長生存是我們治療CML的終極目標(biāo)。ENESTnd和DASISION研究顯示一代或二代TKI的5年、6年OS均為90%，較上市10多年的伊馬替尼而言，二代TKI上市時間短，是否在延長生存方面具有優(yōu)勢，還需要更長時間觀察。

　　一代和二代TKI不良反應(yīng)差別

　　總體來講，經(jīng)過多年臨床應(yīng)用TKI不良反應(yīng)漸被熟知。一代伊馬替尼經(jīng)過長達(dá)10多年的臨床應(yīng)用，雖然不良反應(yīng)發(fā)生率高，如眼瞼水腫、大便次數(shù)增多等，但安全性目前也是最高的。二代TKI有些不良反應(yīng)雖然發(fā)生率低但后果嚴(yán)重，需要長時間觀察。一代和二代TKI血液學(xué)不良反應(yīng)相當(dāng)，無明顯差異，而非血液學(xué)不良反應(yīng)則有不同，在選擇各種TKI治療時尤其要注意，特別是存在共病患者。Charlson共病指數(shù)（CCT）顯示，CCT越高，OS越低，CCT為2、3~4、5~6和7的患者8年生存率依次下降，分別為94%、89%、78%和46%，提示TKI時代CML已經(jīng)成為慢性長生存疾病，其共病管理同樣重要。

　　于露等基于患者問卷調(diào)查結(jié)果顯示，TKI不良反應(yīng)發(fā)生率占前3位的分別是水腫、乏力和胃腸道不適，主要見于服用伊馬替尼患者，其次為面部顏色改變、肌肉痙攣、皮疹、肝功能異常和體重增加，多數(shù)為1~2級。除上述常見不良反應(yīng)外，一些不良反應(yīng)雖然發(fā)生率不高，但危及生命或?qū)е禄颊呱钯|(zhì)量明顯下降，需要特別關(guān)注。

　　ENESTnd和DASISION研究5年數(shù)據(jù)顯示尼洛替尼胰腺炎和有癥狀的QT間期延長發(fā)生率低于3%，高血壓發(fā)生率尼洛替尼組為10.4%，高于伊馬替尼組的4.3%。尼洛替尼心血管事件事件發(fā)生率為7.5%，主要發(fā)生在心血管疾病高危組患者中，伊馬替尼為2.1%，達(dá)沙替尼為5%。達(dá)沙替尼相關(guān)胸腔積液發(fā)生率為28%，明顯高于伊馬替尼。胸腔積液大多數(shù)為1~2級，僅3%為3~4級，且60%發(fā)生在年齡超過65歲的患者，提示在老年人尤其是有呼吸系統(tǒng)疾病患者需要注意。胸腔積液的發(fā)生不影響達(dá)沙替尼的療效。通過心臟彩超檢查發(fā)現(xiàn)疑似肺高壓在達(dá)沙替尼質(zhì)量組的發(fā)生率為5%，且多數(shù)同時合并胸腔積液。脂肪酶升高、血糖升高、膽固醇升高等代謝異常在尼洛替尼組高于伊馬替尼組。上述不良反應(yīng)在選擇TKI時需要特別關(guān)注。

　　序貫治療模式

　　從上述TKI療效和不良反應(yīng)對比來看，CML一線治療選擇哪種TKI需要綜合多方面因素個體化考慮。新診斷的患者根據(jù)病史、診斷時的危險度評分、目前存在的共病、潛在可能發(fā)生的共病、心血管危險因素、合并用藥情況及治療目標(biāo)共同考慮作出TKI的選擇。對于年長患者，由于多合并存在共病，且治療目標(biāo)為疾病良好控制、獲得長期生存，故一線選擇伊馬替尼治療較為合理；對于年輕患者，治療目標(biāo)除了疾病良好控制和長期生存外，部分患者有停藥的意愿。Sokal評分低危，伊馬替尼可作為首選，但今后停藥愿望強(qiáng)烈者，也可以首選二代TKI作為一線治療。年輕患者如Sokal評分中高危，可首選二代TKI作為一線治療。2種二代TKI選擇主要基于不良反應(yīng)，對有肺部疾病和消化道出血的患者避免使用達(dá)沙替尼（目前國內(nèi)尚未批準(zhǔn)作為一線治療）；在控制不良的糖尿病、肝病或明顯心血管危險因素患者避免選擇尼洛替尼。

　　不論一線治療選擇何種TKI，規(guī)律的疾病監(jiān)測十分重要。服藥后3、6和12個月達(dá)到相應(yīng)的療效指標(biāo)。如果療效佳且不良反應(yīng)輕微繼續(xù)原治療方案。治療失敗或欠佳、或不耐受均可以轉(zhuǎn)換藥物序貫治療。序貫方式選擇參考順序見圖1。

　　2016年第58屆美國血液年會上Kantarjian教授對序貫治療進(jìn)行了分析。從3個大宗國際臨床試驗(yàn)可以看出，TKI轉(zhuǎn)換序貫治療率在30%~50%。如DASISION試驗(yàn)5年隨訪，39%服用達(dá)沙替尼患者和37%服用伊馬替尼患者改變了原來的治療方案。同樣，ENESTnd試驗(yàn)5年隨訪，40%服用尼洛替尼患者和50%服用伊馬替尼患者停止原來的治療。伊馬替尼在3~5年內(nèi)轉(zhuǎn)換其他治療的相對少數(shù)，但10~12年隨訪，也發(fā)現(xiàn)41%的標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼患者停止原治療。從伊馬替尼轉(zhuǎn)換序貫?zāi)崧逄婺峄蜻_(dá)沙替尼多數(shù)由于療效失敗或不佳，而從尼洛替尼或達(dá)沙替尼互換或轉(zhuǎn)換為伊馬替尼多為不良反應(yīng)。轉(zhuǎn)換序貫治療較轉(zhuǎn)換前療效進(jìn)一步提高，對長期生存起到重要作用。

　　序貫治療分為被動序貫治療和主動序貫治療。被動序貫指TKI耐藥、治療失敗或不耐受，此時選擇藥物重要依據(jù)之一是ABL激酶突變狀況。主動序貫指療效不錯但不是最佳或耐受性稍差，為了提高分子學(xué)反應(yīng)率和反應(yīng)深度、或?yàn)榱烁纳频投炔涣挤磻?yīng)、亦或?yàn)榱私?jīng)濟(jì)狀況而采取積極轉(zhuǎn)換序貫治療的方式，也屬于搶先治療方式。

　　總之，CML時代一線治療選擇合適的TKI，疾病監(jiān)測過程中酌情個體化的轉(zhuǎn)換和序貫治療，為患者長期生存和良好的遠(yuǎn)期結(jié)果提供保障。