在衰老領(lǐng)域,端粒是熱門的研究方向之一。3月27日,JournalofClinicalInvestigation雜志發(fā)表了一篇題為“Longtelomeresprotectagainstage-dependentcardiacdiseasecausedbyNOTCH1haploinsufficiency”的論文。來自Gladstone研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了防止小鼠形成與衰老相關(guān)的人類疾病的關(guān)鍵機(jī)制,證實(shí)了長端粒的保護(hù)作用。
端粒是染色體末端的一種結(jié)構(gòu),對維持人類基因組的穩(wěn)定至關(guān)重要。端粒的本質(zhì)和染色體一樣,都是DNA序列。打個比方說,端粒就像“鞋帶兩頭的塑料封套”,保證鞋帶不會松開。但端粒自身也有壽命。它被稱作“生命時鐘”,細(xì)胞每分裂一次,端粒就縮短一次,當(dāng)端粒不能再縮短時,細(xì)胞就無法繼續(xù)分裂而死亡。
端粒損傷與衰老相關(guān)疾病有關(guān),但端粒長度究竟是如何影響人類疾病的很大程度上依然是一個謎。在這項(xiàng)研究中,科學(xué)家們使用了攜帶與心臟病相關(guān)人類基因突變的小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn),縮短這類小鼠的端粒導(dǎo)致了心臟瓣膜和血管中致命的鈣積累。
鈣化性主動脈瓣疾?。–alcificaorticvalvedisease,CAVD)會導(dǎo)致鈣在心臟瓣膜和血管中積累,直到它們像骨頭一樣堅(jiān)硬。目前這類疾病只能通過心臟手術(shù)置換瓣膜來治療。CAVD會隨著年齡的增長發(fā)生,與NOTCH1基因突變有關(guān)。
小鼠與人類的不同
人類每個基因通常有2個拷貝。當(dāng)其中一個拷貝丟失時,剩余的基因可能無法產(chǎn)生足夠的蛋白,維持其相應(yīng)的功能。雖然在人類中,當(dāng)這些蛋白水平減半時,常常會導(dǎo)致疾病的發(fā)生,但擁有相同類型基因變化的小鼠經(jīng)常能免于疾病的危害??茖W(xué)家們并未找出這背后的原因。
在這項(xiàng)研究中,科學(xué)家們將端粒長度與患這些類型疾病的風(fēng)險或者對這些疾病的抵抗性進(jìn)行了關(guān)聯(lián)。事實(shí)上,實(shí)驗(yàn)室中的小鼠擁有比人類更長的端?!,F(xiàn)在,研究人員認(rèn)為,正是這一點(diǎn)使它們“避開”了年齡相關(guān)基因疾病,如CAVD。
對小鼠模型的特殊設(shè)計(jì)
由于僅攜帶NOTCH1突變不能在小鼠中誘導(dǎo)瓣膜疾病,因此,研究人員創(chuàng)建了一種不僅丟失NOTCH1基因一個拷貝,同時端粒更短的小鼠模型。值得注意的是,這種端粒更短且攜帶NOTCH1突變的小鼠表現(xiàn)出了在人類中觀察到的所有心臟異常,包括瓣膜鈣化。端粒最短的小鼠心臟損傷最大,一些小鼠甚至在新生時就表現(xiàn)出了瓣膜疾病的跡象??茖W(xué)家們認(rèn)為,端粒長度通過改變與CAVD相關(guān)通路中的基因表達(dá),影響著疾病的嚴(yán)重程度。
先前的研究表明,與同齡的健康個體相比,瓣膜鈣化的患者具有更短的端粒。此外,一些攜帶NOTCH1突變的患者是在50多歲時患上CAVD,而其他攜帶NOTCH1突變的患者一出生就患有致命的瓣膜異常?;谶@一新發(fā)現(xiàn),研究人員猜測,端粒長度可能解釋了疾病嚴(yán)重程度的多樣性。
長端粒的其它保護(hù)證據(jù)
斯坦福大學(xué)參與該研究的科學(xué)家在先前的研究中曾證實(shí),縮短杜氏肌營養(yǎng)不良癥小鼠模型的端粒也引發(fā)了更多human-like疾病。這些結(jié)果提出了一種可能性,即端粒長度可能是許多突變相關(guān)疾病的“保護(hù)傘”。
目前,研究人員正計(jì)劃使用CAVD小鼠模型來測試幾個潛在的藥物,他們希望能夠開發(fā)出針對該疾病的首個藥物治療方法。
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高血壓、慢性穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛(或稱變異性心絞痛)、經(jīng)血管造影證實(shí)的冠心病等。(詳見內(nèi)包裝說明書)
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