前段時(shí)間，《NatureGenetics》雜志刊登了加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）張鹍教授及其團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的高通量甲基化無(wú)創(chuàng)檢測(cè)新技術(shù)，讓液體活檢又向前邁進(jìn)了一大步，該研究也受到了國(guó)內(nèi)外的關(guān)注。那么這項(xiàng)技術(shù)的背后有著怎樣的故事？液體活檢技術(shù)從科研走向產(chǎn)品轉(zhuǎn)化又面臨著哪些困難？對(duì)此，生物探索采訪了張鹍教授。

　　本月，《NatureGenetics》雜志上一篇與高通量甲基化無(wú)創(chuàng)檢測(cè)新技術(shù)相關(guān)的文章受到了國(guó)內(nèi)外媒體的關(guān)注。這項(xiàng)技術(shù)由加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）生物工程系張鹍教授及其團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)，不僅可以檢測(cè)癌癥，還能確定腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)位置，為癌癥早期診斷提供了新方向。這項(xiàng)技術(shù)的核心是腫瘤ctDNA液體活檢與甲基化檢測(cè)的全新組合，以DNA中甲基化的CpG島作為特定的檢測(cè)標(biāo)簽。

　　這篇文章的問(wèn)世，標(biāo)志著液體活檢技術(shù)又向前邁進(jìn)了一大步。那么這項(xiàng)技術(shù)的背后有著怎樣的故事？液體活檢技術(shù)從科研走向產(chǎn)品轉(zhuǎn)化又面臨著哪些困難？未來(lái)創(chuàng)業(yè)者該抓住哪些要素？帶著這些問(wèn)題，生物探索采訪了張鹍教授。

　　從常規(guī)到“靈光乍現(xiàn)”，這篇《NatureGenetics》更加完美

　　張鹍教授從事甲基化單倍型的研究已有多年，在休斯敦跟隨金立院士讀研究生時(shí)就開(kāi)始接觸與群體遺傳學(xué)單倍型分析相關(guān)的課題，當(dāng)時(shí)他寫(xiě)了一個(gè)軟件并于2003年發(fā)表在Bioinformatics雜志上，該軟件至今還有人使用。

　　2007年張鹍教授到UCSD做助理教授后，開(kāi)始從事甲基化靶向測(cè)序的研究，首次把單倍型分析技術(shù)運(yùn)用到甲基化測(cè)序數(shù)據(jù)上，2010年在GenomeResearch上發(fā)表了第一篇甲基化單倍型分析的文章。不過(guò)當(dāng)時(shí)受到測(cè)序技術(shù)限制，他只分析了幾個(gè)細(xì)胞株的2000多個(gè)CpG島，分析的方法也比較局限。后來(lái)他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)一直專(zhuān)心把甲基化單倍型分析做得更深，樣品種類(lèi)更多，并且覆蓋全基因組。一直到2016年夏天他們才把工作收尾并且把文章投出去。

　　張鹍教授告訴記者，“在投稿初期，我們一直把檢測(cè)腫瘤的有無(wú)和腫瘤的組織定位分開(kāi)成兩部分做分析。文章接受后，定稿之前我們突然找到把兩者結(jié)合起來(lái)分析的思路，發(fā)現(xiàn)合起來(lái)分析靈敏度和特異性都更高，這是原來(lái)完全沒(méi)有想到的。我們也突然意識(shí)到其實(shí)腫瘤在哪里生長(zhǎng)，一定會(huì)跟邊上的正常細(xì)胞爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)，導(dǎo)致正常細(xì)胞死亡并把DNA釋放到循環(huán)系統(tǒng)里。想到這里，有一種‘Eurekamoment（靈光乍現(xiàn)）’的感覺(jué)。”

　　從“不被信任”到突破傳統(tǒng)，改寫(xiě)癌癥早篩

　　這一技術(shù)的問(wèn)世，并不是一帆風(fēng)順。張鹍教授說(shuō)，“最大的困難是DNA量太少。由于血漿里游離DNA的含量比較少，開(kāi)始拿病人樣本做驗(yàn)證時(shí)，沒(méi)人相信我們的技術(shù)。樣本庫(kù)的人只肯給我們幾百微升的血漿，里面的游離DNA少得可憐。我們只好用一個(gè)單細(xì)胞甲基化測(cè)序的方法，用幾個(gè)納克的DNA建測(cè)序文庫(kù)。DNA進(jìn)樣量少，出來(lái)的數(shù)據(jù)覆蓋率也很低。所以我們?cè)跀?shù)據(jù)分析上花了接近兩年，試了各種辦法，最后找到一條出路，形成了我們今天獨(dú)有的專(zhuān)利技術(shù)，其檢測(cè)靈敏度特別高。”

　　高通量甲基化無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)與傳統(tǒng)的液體活檢有著顯著的區(qū)別和優(yōu)勢(shì)，他介紹道，“目前已用于臨床的液體活檢大部分都是基于DNA突變，沒(méi)法提供組織特異性。我們的方法通過(guò)觀察DNA甲基化修飾來(lái)進(jìn)行檢測(cè)。這種方法可以得出三種信息：有沒(méi)有腫瘤？腫瘤負(fù)荷是多少？腫瘤長(zhǎng)在哪里？這是從DNA突變上看不到的信息，對(duì)腫瘤早期篩查的意義非常重大。另外，在技術(shù)上我們使用了甲基化單倍型的方法，可以突破傳統(tǒng)單點(diǎn)檢測(cè)方法技術(shù)噪聲的限制，在靈敏度上有明顯的優(yōu)勢(shì)。”

　　液體活檢用于腫瘤的治療追蹤已經(jīng)慢慢成熟，張鹍教授認(rèn)為，“接下來(lái)最大的變革在于高危健康人群或者一般健康人的早期篩查。腫瘤無(wú)創(chuàng)定位是早篩非常關(guān)鍵的一個(gè)環(huán)節(jié)。我們的方法目前看來(lái)是定位準(zhǔn)確度最高的，雖然還只是一個(gè)技術(shù)原型，但是相信再經(jīng)過(guò)幾輪優(yōu)化驗(yàn)證之后能夠在早篩這個(gè)方面有突破。很多腫瘤如果能在早期發(fā)現(xiàn)切除的話，病人有可能痊愈。這是我們努力的方向。”

　　從技術(shù)原型到產(chǎn)品轉(zhuǎn)化，硬骨頭一口一口啃

　　技術(shù)的研發(fā)屬于探索性質(zhì)，通過(guò)政府的科研經(jīng)費(fèi)資助，結(jié)果以文章的形式發(fā)表。一旦技術(shù)原型做出來(lái)，就要進(jìn)入轉(zhuǎn)化階段。張鹍教授說(shuō)，“轉(zhuǎn)化跟早期的探索完全不一樣，這里的困難要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)早期的技術(shù)原型開(kāi)發(fā)。開(kāi)發(fā)產(chǎn)品是一個(gè)系統(tǒng)工程，要用在病人的產(chǎn)品要求就更高了。產(chǎn)品的技術(shù)開(kāi)發(fā)定型、臨床驗(yàn)證、FDA/CFDA報(bào)批這三個(gè)方面都是硬骨頭，需要相應(yīng)的專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)去一口一口啃下來(lái)。”

　　張鹍教授團(tuán)隊(duì)的技術(shù)專(zhuān)利2014年就已經(jīng)通過(guò)UCSD在美國(guó)提交了申請(qǐng)，后來(lái)又陸續(xù)擴(kuò)大了申請(qǐng)范圍，并把專(zhuān)利獨(dú)家授權(quán)給鹍遠(yuǎn)基因。他向記者說(shuō)道，“不少頂級(jí)投資機(jī)構(gòu)，包括亞洲禮來(lái)，對(duì)我們的技術(shù)價(jià)值都特別認(rèn)同，全心幫助我們把技術(shù)原型轉(zhuǎn)換成產(chǎn)品，并盡快走完臨床驗(yàn)證報(bào)批過(guò)程，早日用在病人身上。高校科研成果產(chǎn)業(yè)化在美國(guó)已經(jīng)有無(wú)數(shù)的成功案例了，在中國(guó)的成果例子也越來(lái)越多，希望我們這個(gè)項(xiàng)目也可以成為成功案例之一。”

　　未來(lái)創(chuàng)業(yè)者，要“更高、更快、更便宜”

　　無(wú)論是國(guó)際還是國(guó)內(nèi)，液體活檢都非常地吸引創(chuàng)業(yè)者。張鹍教授表示，“未來(lái)創(chuàng)業(yè)者如果在‘更高、更快、更便宜’三方面有新的思路，那么一定會(huì)有巨大的發(fā)展空間。高是指檢測(cè)靈敏度和特異性。快是檢測(cè)周期，現(xiàn)在從抽血到看結(jié)果要好幾天甚至一兩周，如果有技術(shù)能將這個(gè)過(guò)程縮短為一天或者幾個(gè)小時(shí)，那么這種技術(shù)肯定有競(jìng)爭(zhēng)力。成本也很重要，特別是當(dāng)往早篩的方向推廣時(shí)，只有成本足夠低才能讓大部分老百姓受益。”

　　資本向來(lái)是創(chuàng)業(yè)者所關(guān)注的問(wèn)題，那么怎樣的技術(shù)才更容易獲得資本的青睞？張鹍教授對(duì)此說(shuō)道，“第一，技術(shù)要過(guò)硬，性能上要有明顯優(yōu)勢(shì)；第二，技術(shù)實(shí)施要簡(jiǎn)單，太復(fù)雜的技術(shù)可操作性差，很難推廣，用戶量做不大；第三，要有技術(shù)壁壘，包括相應(yīng)的專(zhuān)利和專(zhuān)有技術(shù)（technicalknow-how）；第四，技術(shù)團(tuán)隊(duì)必須要持續(xù)創(chuàng)新能力，不停地自我提高，簡(jiǎn)化流程，提高性能，降低成本，開(kāi)發(fā)新一代技術(shù)。”

　　在采訪的最后，張鹍教授告訴記者，“未來(lái)的趨勢(shì)就是把分子液體活檢技術(shù)放到例行體檢中。”