近年來，直接口服抗凝藥物研究取得了令人矚目的進(jìn)展。新型口服抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群和Xa因子抑制劑阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班。對部分患者來說，直接口服抗凝藥可以替代華法林治療，因?yàn)樗鼈儾恍枰委煴O(jiān)測或個(gè)體化給藥，但限制此類藥物應(yīng)用的一個(gè)重要問題就是缺少特異性的拮抗劑。

　　美國醫(yī)療安全協(xié)會（ISMP）承認(rèn)，2015年報(bào)告的利伐沙班相關(guān)致死或嚴(yán)重不良事件多達(dá)10674例，是當(dāng)年藥物不良事件報(bào)告中的最高值，其中大多數(shù)（n=8643）事件是利伐沙班相關(guān)出血。整體而言，2015年共報(bào)告了16222例口服抗凝藥（包括華法林和直接口服抗凝藥）相關(guān)的出血事件。

　　一、拮抗劑的重要性

　　2015年，idarucizumab的誕生在部分程度上滿足了臨床對直接口服抗凝藥拮抗劑的需求。然而，目前已經(jīng)上市的Xa因子抑制劑仍沒有特異的拮抗劑。Andexanetalfa是一種正處于研發(fā)階段的Xa因子抑制劑特異性逆轉(zhuǎn)劑，可用于應(yīng)對Xa因子抑制劑相關(guān)的致命性出血或緊急手術(shù)需求。

　　Andexanetalfa是一種重組Xa因子誘餌蛋白，但它缺少與凝血素和Va因子相互作用的活性位點(diǎn)。Andexanetalfa能夠與Xa因子抑制劑結(jié)合，形成螯合物，并允許內(nèi)源性的Xa因子恢復(fù)到正常水平，發(fā)揮止血作用。Andexanetalfa不僅能與直接Xa因子抑制劑（阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班）結(jié)合，還可拮抗間接Xa因子，例如普通肝素和低分子肝素。

　　二、臨床試驗(yàn)

　　目前Andexanetalfa面臨著兩個(gè)理論問題，第一是它可能誘導(dǎo)反彈性的高凝狀態(tài)，其二是刺激內(nèi)源性Xa因子抗體的產(chǎn)生。二期試驗(yàn)顯示，andexanetalfa能夠降低Xa因子抑制的水平（以劑量依賴性趨勢），而且可以避免血栓形成和抗Xa抗體的產(chǎn)生。

　　兩項(xiàng)3期研究ANNEXA-A和ANNEXA-R探討了andexanetalfa在健康志愿者中的安全性和有效性，受試者是未曾發(fā)生過出血的高齡患者。在ANNEXA-A研究中，受試者接受了3.5天的阿哌沙班5mg治療，然后被予以andexanetalfa400mg。在ANNEXA-R研究中，受試者接受4天的利伐沙班治療20mg/天，然后接受andexanetalfa800mg治療。

　　兩項(xiàng)研究的結(jié)果均顯示，andexanetalfa至少使全部受試者的抗Xa活性（降低抗凝活性）降低了80%，并使凝血酶的合成恢復(fù)了正常。給藥后數(shù)分鐘內(nèi)即可見抗Xa因子活性的降低和凝血酶的合成，效果分別持續(xù)2小時(shí)和12小時(shí)。兩項(xiàng)研究中的不良事件（胃腸道反應(yīng)、臉紅及蕁麻疹）發(fā)生率很低，而且受試者體內(nèi)未檢測到抗Xa抗體。盡管沒有血栓形成相關(guān)報(bào)告，但研究者依然觀察到了D二聚體和凝血酶原片段1、2的早期升高，但在24小時(shí)和48小時(shí)時(shí)恢復(fù)至基線水平。

　　ANNEXA-4研究是一項(xiàng)治療阿哌沙班、依度沙班、依諾肝素或利伐沙班相關(guān)急性大出血的開放試驗(yàn)，該研究只入選了活動性出血患者。2016年公布的中期數(shù)據(jù)報(bào)告涉及67位患者。抗Xa因子活性的降低和止血效果證實(shí)了andexanetalfa的有效性。在給藥結(jié)束時(shí)，研究者觀察到服用利伐沙班和阿哌沙班者的抗Xa因子活性明顯降低。

　　4小時(shí)、8小時(shí)和12小時(shí)測量時(shí)，抗Xa因子活性的降低幅度逐漸減少。這是由andexanetalfa半衰期較短導(dǎo)致的。給藥后12小時(shí)，79%的患者取得了良好的止血效果。未檢測到抗Xa抗體。

　　已公布的ANNEXA-4數(shù)據(jù)顯示，給藥30天內(nèi)12例患者（18%）發(fā)生血栓事件。值得注意的是，這12例患者中僅有1例在發(fā)生血栓前重新啟用了治療量的抗凝藥物。作者們在發(fā)表于《NEJM》文章中表示，在數(shù)據(jù)記錄完整（截止2016年10月24號）的105例患者中，40%患者重新啟動了抗凝治療，血栓發(fā)生率為12%。部分學(xué)者質(zhì)疑，提高重啟抗凝的比例能否降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，但是在大出血事件之后重啟抗凝需要考慮風(fēng)險(xiǎn)及獲益。

　　2015年，藥企提交了andexanetalfa生物制劑許可申請，但FDA未予批準(zhǔn)，原因是andexanetalfa說明書尚未涉及依度沙班和依諾肝素相關(guān)信息。

　　三、未來方向

　　Xa因子抑制劑特異性拮抗劑值得我們的關(guān)注，但它們的臨床應(yīng)用仍有諸多不確定性。評估此類藥物逆抗凝效果的最精確方式是測量抗Xa因子，而目前并沒有FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的抗Xa評估方式。andexanetalfa的臨床應(yīng)用可能也較為復(fù)雜。目前，處理直接口服抗凝藥相關(guān)嚴(yán)重出血的方式依然是凝血酶原復(fù)合物和血流動力學(xué)穩(wěn)定支持。