《磺脲類藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2016年版)》采用問答的形式闡明了當(dāng)前磺脲類藥物的臨床地位、作用機(jī)制、療效、安全性以及特殊人群用藥等問題。

　　國內(nèi)外指南如何推薦使用磺脲類藥物？

　　盡管近年來新型降糖藥物不斷問世，但磺脲類藥物因臨床應(yīng)用時(shí)間長、療效確切，仍被多個(gè)國內(nèi)外成人T2DM防治指南推薦為一線備選或二線降糖用藥。

　　2013年版《中國2型糖尿病防治指南》推薦磺脲類藥物為重要的一線備選和二線降糖藥物，可作為二甲雙胍不耐受或存在禁忌證者的起始治療或二甲雙胍治療血糖控制不佳時(shí)的聯(lián)合用藥之一。

　　2014年國際糖尿病聯(lián)盟(InternationalDiabetesFederation，IDF)全球T2DM指南同樣將磺脲類藥物作為不適合二甲雙胍治療的患者的一線備選和二線首選藥物。

　　2016年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists，AACE)和美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(AmericanCollegeofEndocrinology，ACE)指南將磺脲類藥物列為T2DM的一線治療藥物之一，但給予謹(jǐn)慎使用的標(biāo)識(shí)。

　　2016年美國糖尿病學(xué)會(huì)(AmericanDiabetesAssociation，ADA)指南則推薦磺脲類藥物為T2DM患者二甲雙胍治療后的二線藥物。

　　因此，磺脲類藥物目前仍是臨床上治療T2DM的常用口服藥物之一，具有相當(dāng)重要的臨床地位。

　　哪些情況下可作為治療T2DM一線選擇？

　　雖然二甲雙胍被多數(shù)指南推薦為治療T2DM的一線用藥，但對(duì)于二甲雙胍不耐受或存在禁忌證的患者，可以考慮將磺脲類藥物作為一線用藥。

　　對(duì)于新診斷的糖化血紅蛋白(HbA1c)＞7.5%的T2DM患者，可以選擇作用機(jī)制互補(bǔ)的兩種降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用。結(jié)合中國國情和中國T2DM患者的特點(diǎn)，磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍是推薦的聯(lián)合治療方案之一。

 　　磺脲類藥物可否用于超重或肥胖的T2DM患者？

　　磺脲類藥物可引起患者體重增加，但超重或肥胖并不是其治療的禁忌證。不同磺脲類藥物單藥治療對(duì)患者體重的影響存在差異，改良劑型對(duì)患者體重的影響較小。臨床研究顯示，傳統(tǒng)磺脲類藥物(如氯磺丙脲、格列本脲)對(duì)肥胖患者體重影響較大，治療3年平均約增加3～5kg；新的品種(如格列美脲)和劑型(如格列齊特緩釋片)對(duì)患者體重影響較小(平均增加0.4～0.6kg)]。由于二甲雙胍、阿卡波糖、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑等具有減輕體重的作用，對(duì)于超重或肥胖患者，磺脲類藥物與此類藥物聯(lián)合使用，可減少磺脲類藥物帶來的體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。

　　目前常用的磺脲類藥物有哪些？如何調(diào)整劑量？

　　早期的磺脲類藥物以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲為代表，由于甲苯磺丁脲增加T2DM患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，氯磺丙脲作用時(shí)間過長易導(dǎo)致低血糖等原因，臨床上已基本淘汰。新一代磺脲類藥物具有降糖作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，包括格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲(易導(dǎo)致低血糖臨床較少使用)等。格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬于短效制劑，作用時(shí)間較短；格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列本脲為中、長效制劑，作用時(shí)間較長。短效藥物需要每日3次給藥，中、長效藥物每日給藥1～2次即可。以餐后血糖升高為主的患者，宜選擇短效制劑；以空腹血糖升高為主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜選擇中、長效制劑。

　　低血糖是磺脲類藥物治療最常見的不良反應(yīng)。為減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，服用磺脲類藥物時(shí)宜從小劑量開始，根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果逐漸調(diào)整用量，一般每1～2周調(diào)整一次。任何一種磺脲類藥物的每日用量不應(yīng)超過其最大劑量。

　　常用的磺脲類藥物的用法

　　磺脲類藥物單藥治療療效如何？

　　磺脲類藥物單藥治療一般可降低HbA1c1%～2%，平均降低1.5%。對(duì)于新診斷T2DM患者，格列齊特緩釋片單藥治療52周可使HbA1c降低1.28%，安全性良好，治療期間無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生；格列吡嗪控釋片單藥治療8周可使HbA1c降低1.12%；格列本脲單藥治療12個(gè)月可使HbA1c降低1.26%；格列美脲單藥治療16周可使HbA1c降低2.5%，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)顯著升高，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)顯著降低，經(jīng)血糖檢測≤3.9mmol/L證實(shí)的低血糖發(fā)生率為3.8%，總體安全性良好。

　　磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍療效如何？

　　磺脲類藥物與二甲雙胍聯(lián)合治療可同時(shí)改善胰島素分泌不足和胰島素抵抗，其療效和安全性已得到長期臨床驗(yàn)證，是推薦的聯(lián)合治療方案之一。

　　磺脲類藥物聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑的療效如何？

　　磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌，α-糖苷酶抑制劑抑制腸道碳水化合物吸收，二者聯(lián)合，機(jī)制互補(bǔ)，可更好地控制T2DM患者的空腹血糖和餐后血糖。

　　磺脲類藥物聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的療效如何？

　　磺脲類藥物單藥治療血糖控制不佳時(shí)，聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物治療可以進(jìn)一步改善血糖，減輕胰島素抵抗。

　　磺脲類藥物聯(lián)合二肽基肽酶-4抑制劑療效如何？

　　二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑通過降低DPP-4酶的催化活性，抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)降解，提升GLP-1在血液中的濃度，刺激胰島素和抑制胰高血糖素分泌，從而達(dá)到控制血糖的目的?；请孱愃幬飭嗡幹委熝强刂撇患褧r(shí)，聯(lián)合DPP-4抑制劑可更好地控制血糖。

　　磺脲類藥物聯(lián)合SGLT-2抑制劑的療效如何？

　　SGLT-2抑制劑通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收、促進(jìn)尿糖排泄降低血糖濃度?；请孱愃幬锫?lián)合SGLT-2抑制劑可進(jìn)一步降低患者血糖，并減輕患者體重，但兩者聯(lián)用應(yīng)注意低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

　　磺脲類藥物聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑的療效如何？

　　GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素、降低α細(xì)胞分泌胰血高糖素，磺脲類藥物聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑可使HbA1c水平顯著降低，且安全耐受性良好。

　　磺脲類藥物聯(lián)合胰島素的臨床療效如何？

　　一般情況下，不推薦磺脲類藥物聯(lián)合胰島素治療T2DM；但胰島細(xì)胞尚有部分分泌功能的T2DM患者可考慮使用磺脲類藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療。當(dāng)單一或聯(lián)合口服降糖藥無法滿意控制血糖時(shí)，口服降糖藥物(包括磺脲類藥物)聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素可以作為一種胰島素起始的治療方案。

　　肝功能不全的T2DM患者是否可以使用？

　　目前所有磺脲類藥物說明書均將重度肝功能不全列為禁忌證。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>3倍參考值上限可作為肝損害的敏感而特異的指標(biāo)，若ALT>8～10倍參考值上限或者ALT>3倍參考值上限且血清總膽紅素(TBIL)>2倍參考值上限則是預(yù)測重度肝損害的特異指標(biāo)，表明肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞受到損害，此時(shí)應(yīng)禁用磺脲類藥物[36]。在臨床使用中，伴有肝性腦病、腹水或凝血障礙的失代償肝硬化患者應(yīng)禁用該類藥物以防發(fā)生低血糖。

　　腎功能不全的T2DM患者是否可以使用？

　　格列本脲本身及其代謝產(chǎn)物均具有降糖活性，腎功能不全的T2DM患者使用格列本脲容易發(fā)生嚴(yán)重的低血糖事件；格列美脲的代謝產(chǎn)物在GFR降低的患者中沒有額外蓄積風(fēng)險(xiǎn)；其他常用的磺脲類藥物如格列喹酮、格列齊特及格列吡嗪，代謝產(chǎn)物均為非活性物質(zhì)，尤其是格列喹酮，其代謝產(chǎn)物只有5%經(jīng)腎臟排泄，受腎功能的影響很小，其可用于輕、中度腎功能不全的糖尿病患者。

　　老年患者使用磺脲類藥物有哪些注意事項(xiàng)？

　　針對(duì)老年糖尿病患者，實(shí)施個(gè)體化藥物治療方案控制血糖并避免或最小化藥物相關(guān)的不良反應(yīng)是必要的。老年糖尿病患者對(duì)低血糖耐受性差，易出現(xiàn)無癥狀性低血糖和嚴(yán)重低血糖，需要特別關(guān)注。因此，在選擇降糖藥物時(shí)，老年患者應(yīng)著重考慮藥物的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。若患者既往有嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期生存期較短、或合并其他嚴(yán)重疾病，如果需要聯(lián)合磺脲類藥物治療，宜選擇降糖作用較溫和、作用時(shí)間較短、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小的磺脲類藥物，避免使用格列本脲。無論選擇何種磺脲類藥物，都應(yīng)從最小劑量開始，嚴(yán)密監(jiān)測血糖變化，根據(jù)血糖逐步調(diào)整至合適劑量，將低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降至最小。

　　磺脲類藥物可否用于T2DM之外的糖尿病患者？

　　目前為止，所有磺脲類藥物均尚未被中國食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)用于治療妊娠期糖尿病、兒童和青少年T2DM以及1型糖尿病患者。

　　磺脲類藥物有哪些常見不良反應(yīng)？

　　磺脲類藥物治療常見的不良反應(yīng)有以下幾種：

　?、俚脱牵号R床上起始磺脲類藥物劑量過大，或在肝、腎功能不全患者中的不恰當(dāng)使用可導(dǎo)致低血糖；單藥治療或與其他降糖藥物聯(lián)合治療均可能出現(xiàn)低血糖。

　?、隗w重增加。

　?、刍请孱愃幬锱c磺胺類藥物可發(fā)生交叉過敏反應(yīng)，有磺胺類藥物過敏史者應(yīng)禁用磺脲類藥物。

　　如何預(yù)防磺脲類藥物治療導(dǎo)致的低血糖？

　　不同磺脲類藥物的作用機(jī)制及劑型存在差異，其低血糖發(fā)生率也不同，其中格列本脲導(dǎo)致低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高。

　　增加磺脲類藥物發(fā)生低血糖事件的主要因素有：高齡，飲酒，合并肝、腎疾病，藥物過量，藥物相互作用等。

　　糖尿病患者在使用磺脲類藥物時(shí)，預(yù)防低血糖的措施包括：

　　①年長、體弱的患者建議選用低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低的格列齊特緩釋片、格列美脲，或者其他短效制劑；

　?、趹?yīng)從小劑量開始服用，并根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果緩慢加量至最佳劑量；

　　③飲食方面應(yīng)定食定量，避免餐前劇烈運(yùn)動(dòng)。如果出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等癥狀，應(yīng)減少藥物劑量；

　　④每天的運(yùn)動(dòng)量應(yīng)保持相對(duì)穩(wěn)定。運(yùn)動(dòng)量過大也可引起低血糖，在外出旅游、登山時(shí)，應(yīng)適量增加飲食。

　　對(duì)于絕大多數(shù)可被患者察覺的、有癥狀的低血糖事件，可通過補(bǔ)充含糖食物或口服/靜脈推注20g葡萄糖予以糾正，若15～20min后癥狀仍不能緩解或血漿葡萄糖水平仍很低可以重復(fù)給予葡萄糖。對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件的患者，尤其格列本脲所致者，需在靜脈推注葡萄糖后給予較長時(shí)間(24～72h)的葡萄糖靜脈滴注以防止低血糖的再次發(fā)生，并至少觀察3d，密切監(jiān)測血糖水平。

　　如何看待磺脲類藥物增加體重的問題？

　　目前普遍認(rèn)為長期使用磺脲類藥物可致患者體重明顯增加，但不同磺脲類藥物對(duì)體重的影響存在差異。劑型改良后的磺脲類藥物及格列美脲對(duì)體重影響較小。

　　磺脲類藥物的心血管安全性如何？

　　不同磺脲類藥物的心血管安全性可能存在差異。在評(píng)價(jià)不同磺脲類藥物的心血管安全性時(shí)，需要具體問題具體分析?；请孱愃幬锏男难馨踩詥栴}仍需設(shè)計(jì)優(yōu)良的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以解決。

　　磺脲類藥物會(huì)加速β細(xì)胞功能衰退嗎？

　　β細(xì)胞功能凋亡的機(jī)制尚未完全明確。目前尚無直接證據(jù)表明磺脲類藥物治療與β細(xì)胞功能衰退有關(guān)。