孕前糖尿病占所有妊娠合并糖尿病的5%~10%，妊娠前咨詢內(nèi)容包括了解血糖水平、評(píng)估慢性并發(fā)癥及合并癥以確定合適的妊娠時(shí)機(jī)。資料表明，相對(duì)比較安全的孕期口服降糖藥是格列本脲和二甲雙胍，目前仍推薦孕期使用胰島素控制血糖。

　　隨著我國(guó)二胎政策的全面放開及實(shí)施，高齡、肥胖等高危孕產(chǎn)婦比例增加，導(dǎo)致糖尿病合并妊娠的發(fā)生率進(jìn)一步增加。然而，我國(guó)孕前糖尿病的診斷與治療并不樂(lè)觀，70%以上患者血糖沒(méi)得到理想控制。正是基于這一現(xiàn)狀，2014年我國(guó)妊娠合并糖尿病診治指南提出：應(yīng)加強(qiáng)早孕期對(duì)孕前糖尿病的篩查。強(qiáng)調(diào)有糖尿病高危因素的孕婦首次產(chǎn)檢應(yīng)進(jìn)行空腹血糖篩查，以檢出孕前漏診的糖尿病，及早診斷和治療。但在確診前的數(shù)周，未被診斷的糖尿病即有可能對(duì)胚胎造成不良影響。因此，應(yīng)從孕前開始進(jìn)行相應(yīng)管理。目前，糖尿病婦女在孕前能進(jìn)行孕前咨詢的比例尚不得而知，筆者所在醫(yī)院近年統(tǒng)計(jì)顯示不到15%。國(guó)外有資料顯示低于25%，其中，2型糖尿病（T2DM）在孕前接受咨詢的比例更低。因此，計(jì)劃妊娠的婦女加強(qiáng)孕前糖尿病的孕前咨詢及處理刻不容緩。在所有妊娠合并糖尿病患者中，5%~10%為孕前糖尿病，而孕前糖尿病中30%為1型糖尿?。═1DM），70%為T2DM。

　　孕前糖尿病咨詢

　　1.1孕前咨詢對(duì)象所有計(jì)劃妊娠的糖尿病、糖耐量受損（IGT）、空腹血糖受損（IFG）患者應(yīng)進(jìn)行孕前咨詢；還有一部分是經(jīng)產(chǎn)婦，前次妊娠有妊娠期糖尿?。℅DM），尤其是兩次分娩時(shí)間間隔5年以上，又有再生育的需求，對(duì)于這部分群體最好都能在再次妊娠前進(jìn)行內(nèi)分泌科及產(chǎn)科咨詢。

　　1.2孕前咨詢的必要性有證據(jù)表明，如能在孕前就進(jìn)行糖尿病病情控制，對(duì)于減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生具有積極作用。尤其是對(duì)于孕前血糖控制不理想狀態(tài)下的妊娠，無(wú)論是血糖過(guò)高還是存在糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥，都可能對(duì)母嬰造成不良影響；況且，我國(guó)現(xiàn)狀是孕前糖尿患者群數(shù)量巨大，而且多數(shù)病情沒(méi)有得到很好控制。另一方面，這些病情沒(méi)有得到理想控制的婦女一旦妊娠，也可能會(huì)加重糖尿病的病情，造成各種急慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)過(guò)高的血糖對(duì)早期胚胎有不同程度的毒性作用，增加胎兒畸形和胎兒異常發(fā)育的發(fā)生，同時(shí)也增加胚胎丟失的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入933例單胎妊娠T1DM孕婦的前瞻性研究結(jié)果顯示，圍孕期糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.9%時(shí)，胎兒發(fā)生嚴(yán)重不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，HbA1c≥10.4%時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加4倍以上（RR4.7，95%CI2.5~8.1）。孕前和孕期血糖及HbA1c水平越高，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率也越高，這些不良妊娠結(jié)局包括胎兒畸形、大于胎齡兒、巨大兒、死胎、死產(chǎn)、新生兒死亡、剖宮產(chǎn)等。孕前血糖如沒(méi)有得到理想控制，孕期子癇前期及早產(chǎn)的發(fā)生率也大大增加。另外，孕前糖尿病患者子代BMI更高，更容易出現(xiàn)代謝紊亂，T1DM孕婦的子代更容易出現(xiàn)糖尿病前期［IFG和（或）IGT］，伴隨胰島素敏感性降低、胰島素分泌功能缺陷。胎兒期暴露于高血糖宮內(nèi)環(huán)境時(shí)，在青少年時(shí)期肥胖、IGT或T2DM的風(fēng)險(xiǎn)較正常糖代謝者增加近6倍。

　　1.3孕前咨詢的目的和內(nèi)容總體目的是提供糖尿病與妊娠相關(guān)信息、建議與支持，降低母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，幫助糖尿病患者順利妊娠與分娩。具體有以下幾點(diǎn)。

　　1.3.1避孕及妊娠時(shí)機(jī)在準(zhǔn)備妊娠前采取安全的避孕措施，把血糖控制到理想水平再妊娠。

　　1.3.2病情控制要求在不發(fā)生低血糖的前提下盡量使HbA1c控制接近正常水平。建議每天自測(cè)血糖4~7次，使餐前血糖低于6.0mmol/L，餐后2h血糖低于8.0mmol/L。HbA1c控制在7%以下再準(zhǔn)備妊娠。若血糖控制不滿意，停用口服降糖藥，采用胰島素注射。注意低血糖的表現(xiàn)及處理方法。在T1DM中發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較大，特別在血糖及HbA1c接近正常或已經(jīng)控制正常的患者中更易發(fā)生。若有糖尿病慢性并發(fā)癥則應(yīng)請(qǐng)相關(guān)專科醫(yī)生評(píng)估后決定能否妊娠。

　　1.3.3調(diào)整生活方式進(jìn)食低生糖指數(shù)的食物，盡量使體重接近正常，每天中等量的體力活動(dòng)，戒煙、酒。孕前3個(gè)月開始補(bǔ)充葉酸3~5mg/d以減少神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。

　　1.3.4合并高血壓及高血脂肥胖者較易合并慢性高血壓，孕前應(yīng)停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE-I）、血管緊張素受體拮抗劑、他汀類降脂藥及利尿藥，可改用甲基多巴及拉貝洛爾降壓，盡量把血壓控制在理想范圍再考慮妊娠。

　　1.3.5了解有無(wú)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥對(duì)于病程比較長(zhǎng)的患者，計(jì)劃或明確妊娠時(shí)應(yīng)行眼科檢查，T2DM合并妊娠患者糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率可達(dá)14%，而T1DM合并妊娠患者更是高達(dá)34%~72%。若患有糖尿病視網(wǎng)膜病變，應(yīng)咨詢眼科醫(yī)生，評(píng)價(jià)導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，有適應(yīng)證者采取激光治療，并密切隨訪眼底直至產(chǎn)后1年。最重要的仍然是孕前、孕期良好控制血糖。

　　妊娠可造成輕度糖尿病腎病患者暫時(shí)性腎功能減退，并可造成嚴(yán)重腎功能不全患者腎功能永久性損害。因此，對(duì)計(jì)劃妊娠的婦女也應(yīng)評(píng)估腎臟功能及病情。若有蛋白尿或者腎小球?yàn)V過(guò)率下降則應(yīng)請(qǐng)腎內(nèi)科醫(yī)生評(píng)估腎損害。對(duì)于病情較重者應(yīng)建議暫緩妊娠。評(píng)估糖尿病腎病主要參考血肌酐水平及蛋白尿情況，如果血肌酐小于124μmol/L（正常值上限的1.5倍），24h尿蛋白定量小于1g，且血壓正常，則多數(shù)能夠耐受妊娠；若血肌酐超過(guò)176μmol/L（正常值上限的2倍），或者24h尿蛋白超過(guò)3g，或伴有高血壓及其他心血管并發(fā)癥，則不宜妊娠。否則不但會(huì)引起孕期嚴(yán)重高血壓、胎兒生長(zhǎng)受限及腎功能進(jìn)一步損害，胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。

　　病程長(zhǎng)或者血糖控制不理想者仍應(yīng)了解有無(wú)微血管病變，有無(wú)蛋白尿，這有利于在妊娠后與子癇前期及已經(jīng)存在的腎功能異常進(jìn)行區(qū)別。評(píng)估心臟功能，必要時(shí)到心內(nèi)科就診，若潛在心血管疾病未被發(fā)現(xiàn)和處理，妊娠可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)在孕前檢查及處理。糖尿病神經(jīng)病變?cè)黾尤焉锲陂g糖尿病的管理難度，因此，也應(yīng)在妊娠前進(jìn)行相關(guān)專業(yè)評(píng)估。盡量使血壓控制在130/80mmHg以內(nèi)。孕前調(diào)整降壓藥，使用對(duì)胎兒影響較小的藥物，停用降脂藥等。

　　1.3.6明確糖尿病及肥胖對(duì)妊娠的影響如流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、胎兒畸形及死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)及巨大兒風(fēng)險(xiǎn)等。對(duì)母體主要評(píng)估子癇前期、早產(chǎn)及剖宮產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。因此，孕前也要盡量把體重控制在標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)。

　　1.3.7孕期產(chǎn)檢要求教育告知患者一旦妊娠應(yīng)如何進(jìn)行產(chǎn)前檢查，尤其是孕期血糖控制的要求。孕早、中期分別進(jìn)行胎兒畸形檢測(cè)，在孕12~14周及孕20~24周分別進(jìn)行超聲檢查了解有無(wú)胎兒結(jié)構(gòu)畸形。接受專業(yè)的營(yíng)養(yǎng)醫(yī)生建議，根據(jù)每個(gè)個(gè)體孕前體重指數(shù)制定孕期體重增重計(jì)劃，把體重控制在合理的范圍內(nèi)對(duì)于減少多種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。

　　1.3.8糖尿病孕前管理團(tuán)隊(duì)要求最好多學(xué)科合作管理，包括營(yíng)養(yǎng)科、內(nèi)分泌科、產(chǎn)科醫(yī)生及糖尿病科護(hù)士。有慢性并發(fā)癥時(shí)最好有腎臟科、神經(jīng)內(nèi)科等專業(yè)醫(yī)生參與，而且盡量在一個(gè)單位解決。

　　降糖藥的使用

　　國(guó)內(nèi)外指南都建議糖尿病患者在計(jì)劃妊娠時(shí)應(yīng)先把血糖控制在理想范圍。通常T1DM患者在計(jì)劃妊娠時(shí)已經(jīng)使用胰島素治療，T2DM患者可能單純采用飲食或生活方式的調(diào)整即可把血糖控制在理想范圍，部分患者在加用口服降糖藥后也可以把血糖控制好。早孕期使用口服降糖藥對(duì)妊娠的安全性尚未完全闡明，單獨(dú)依靠口服降糖藥通常較難把餐后高血糖控制滿意。因此，多數(shù)指南也還是建議妊娠后改用胰島素治療。但畢竟口服降糖藥與胰島素相比在孕期使用有較大的便利性，更易被患者接受，也無(wú)需太多的使用指導(dǎo)。隨著對(duì)口服降糖藥在妊娠期使用的數(shù)據(jù)積累，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，部分口服降糖藥有望成為妊娠期控制血糖的重要藥物。但具體的使用方法還須進(jìn)一步探索。

　　2.1口服降糖藥在孕期的使用常用的口服降糖藥有磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、美格列脲及肽類似物等。

　　雙胍類中以二甲雙胍為代表，F(xiàn)DA列為B類藥，主要用于降低T2DM的血糖，但FDA并未批準(zhǔn)在孕期使用。其作用機(jī)制主要是可以降低外周組織對(duì)胰島素的抵抗，抑制肝臟糖異生，減少肝內(nèi)糖原分解，促進(jìn)肌肉組織中葡萄糖的利用，可以通過(guò)胎盤但不刺激胎兒胰腺分泌胰島素，因而理論上講不增加新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可降低血中三酰甘油水平。二甲雙胍在孕期使用可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生副反應(yīng)。目前有關(guān)二甲雙胍在孕期使用的資料較多，結(jié)論仍不統(tǒng)一，但支持其在孕期使用是安全的證據(jù)更多一些。臨床上多用于治療多囊卵巢綜合征（PCOS）時(shí)改善胰島素抵抗，有利于提高妊娠率。大量PCOS患者在受孕前接受二甲雙胍治療，甚至在妊娠后的很長(zhǎng)一段時(shí)間都繼續(xù)使用，沒(méi)有觀察到對(duì)子代有不良影響。因而，臨床上用二甲雙胍控制妊娠期高血糖也逐漸增多，包括使用于孕前T2DM及GDM患者的血糖控制都有較好的效果。RCT研究表明，與胰島素相比，二甲雙胍并不增加特殊并發(fā)癥的發(fā)生，甚至還會(huì)降低新生兒嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率，且對(duì)孕期體重增加影響較小，患者的可接受性更大。但這一研究的患者孕周為20~34周。丹麥的一項(xiàng)研究表明，二甲雙胍增加子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)，也升高圍產(chǎn)兒死亡率。相反，一項(xiàng)來(lái)自南非的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，用二甲雙胍并不提高圍產(chǎn)兒死亡率。新近也有研究顯示，T2DM或PCOS患者從孕前開始使用二甲雙胍并不增加胎兒先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)也有資料表明，與胰島素治療組相比，二甲雙胍治療組妊娠預(yù)后無(wú)明顯差別，而且孕期體重增加過(guò)多的比例較胰島素治療組更少一些，發(fā)生大于胎齡兒及巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)也更?。槐M管早產(chǎn)發(fā)生率在二甲雙胍治療組稍高一些，但與胰島素治療組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；新生兒高膽紅素血癥及需要光療患者的比例也是二甲雙胍治療組更低一些，但差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。產(chǎn)后2年對(duì)子代的隨訪發(fā)現(xiàn)，皮下脂肪增多，內(nèi)臟脂肪減少，提示對(duì)子代胰島素敏感性的提高有益。二甲雙胍在孕期作為控制血糖的藥物在劑量上也要求個(gè)體化，可以依據(jù)血糖變化進(jìn)行調(diào)整劑量，可以使用的安全范圍為500~2500mg/d。可以單獨(dú)使用，也可以在胰島素治療的基礎(chǔ)上加用，后者主要用于胰島素使用量較大、肥胖的孕婦。盡管在孕早期使用沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有何副反應(yīng)，但從安全角度考慮仍建議孕3個(gè)月以后使用更安全。哺乳期使用時(shí)，乳汁中藥物濃度是血液中的0.28%，在哺乳期使用是安全的。

　　磺脲類藥物可以增加胰島素分泌的同時(shí)，也具有增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性、減少肝臟對(duì)胰島素的代謝清除的作用。第二代磺脲類藥物盡管分子質(zhì)量不大，但98%都與蛋白結(jié)合，故不能穿過(guò)胎盤，治療劑量時(shí)臍血中仍測(cè)不出藥物的存在。代表藥物有格列本脲。有研究比較404例患者使用格列本脲與胰島素的作用，發(fā)現(xiàn)用格列本脲患者血糖達(dá)到理想控制比例為82%，而胰島素治療時(shí)為88%，低血糖發(fā)生率兩組分別為20%和70%。兩組之間母體子癇前期、剖宮產(chǎn)、體重增加、新生兒低血糖、巨大兒及先天畸形等發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因而認(rèn)為格列本脲可以較好地替代胰島素治療妊娠期糖尿病的高血糖。格列本脲的劑量為2.5~20mg/d。在孕期使用未發(fā)現(xiàn)明顯副反應(yīng)。以往的RCT并沒(méi)發(fā)現(xiàn)格列本脲與胰島素治療相比在巨大兒及大于胎齡兒的發(fā)生率方面有何區(qū)別，能降低空腹血糖2.4mmol/L，使HbA1c下降1%~2%。

　　α-葡糖苷酶抑制劑代表藥物是阿卡波糖，在可以阻止小腸對(duì)葡萄糖的吸收同時(shí)，也可阻止碳水化合物在小腸中的分解。目前在妊娠期使用此藥的經(jīng)驗(yàn)較少，臨床上多與其他口服降糖藥或胰島素聯(lián)用。

　　噻唑烷二酮類代表藥物是羅格列酮和吡格列酮，主要是通過(guò)增加胰島素敏感性起作用，同時(shí)具有降低脂質(zhì)的利用作用。目前在孕期使用此類藥物的經(jīng)驗(yàn)也較少，可通過(guò)胎盤，故可能會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。

　　美格列脲主要是促進(jìn)胰島素的分泌，在妊娠期使用的經(jīng)驗(yàn)較少，同樣肽類似物在妊娠期使用的經(jīng)驗(yàn)也較少。

　　總之，目前各種口服降糖藥都有或多或少的孕期使用資料，但結(jié)論仍沒(méi)能完全統(tǒng)一。以上口服降糖藥中，目前在孕期使用比較認(rèn)可的是二甲雙胍和格列本脲。在沒(méi)有得到FDA許可的情況下，目前建議臨床主要用于輕中程度的高血糖，尤其是對(duì)于沒(méi)有條件使用胰島素的孕婦可以在知情同意的情況下使用。

　　2.2糖尿病合并妊娠時(shí)胰島素的使用多數(shù)T1DM孕前都使用過(guò)胰島素治療。因此，妊娠后可以延續(xù)孕前使用方案即可，若血糖控制滿意，可以不必調(diào)整。但多數(shù)T1DM妊娠后胰島素的用量會(huì)隨著孕齡的增加而加大，具體的增加量可以根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。對(duì)于T2DM患者，孕前可能只是通過(guò)飲食及運(yùn)動(dòng)治療即把血糖控制在理想狀態(tài)，部分患者可能是通過(guò)各種口服降糖藥控制血糖，對(duì)于這類患者，可以參照上述孕期口服降糖藥物的使用原則繼續(xù)使用，也可改用胰島素進(jìn)行血糖控制，或者妊娠后血糖控制不滿意的情況下可以加用胰島素進(jìn)一步控制血糖。使用胰島素的劑量也需通過(guò)血糖監(jiān)測(cè)進(jìn)行摸索。胰島素的使用方法需明確3個(gè)問(wèn)題，即：什么時(shí)間用胰島素？用什么胰島素？用多大劑量的胰島素？這3個(gè)問(wèn)題對(duì)任何類型的糖尿病合并妊娠的患者都適用。

　　首先是什么時(shí)間用胰島素，主要依據(jù)胰島素的代謝動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)決定。速效胰島素可以在餐前15min使用，短效胰島素可以在餐前半小時(shí)使用，兩者主要解決當(dāng)餐餐后高血糖，中效胰島素餐前使用可以解決第二餐餐后高血糖，長(zhǎng)效胰島素類似物主要是解決全天的過(guò)高水平的血糖。其次是用什么胰島素的問(wèn)題，可以依據(jù)血糖高低時(shí)間及患者的生活習(xí)慣決定什么時(shí)間用什么胰島素。至于用多大劑量胰島素的問(wèn)題主要取決于病情的輕重，如血糖水平、BMI、孕齡大小，還與個(gè)人情緒、睡眠及運(yùn)動(dòng)量有關(guān)。使用劑量個(gè)體差異較大，多從小劑量開始，依據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果逐漸調(diào)整到血糖達(dá)到理想控制，用量通常是0.1~1.0U/（kg·d）。

　　速效胰島素類似物近年在臨床上使用較多，以其起效快、血糖控制穩(wěn)定為突出特點(diǎn)。賴脯胰島素及門冬胰島素在孕期使用是安全的，F(xiàn)DA把這兩種藥物列為B級(jí)藥物，較人胰島素能更好地控制餐后血糖。由于具備獨(dú)特的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，起效時(shí)間在15min左右，因此可以在進(jìn)餐前、進(jìn)餐時(shí)甚至在進(jìn)餐結(jié)束后使用，明顯增加了患者的依從性。盡管速效胰島素控制血糖的效果不比普通正規(guī)胰島素差，且副反應(yīng)更少，但仍缺乏明確改善胎兒預(yù)后的資料。因此，不建議已通過(guò)短效胰島素控制好的GDM患者改用速效胰島素類似物。

　　孕期不推薦用長(zhǎng)效胰島素，推薦孕期首選中效胰島素作為基礎(chǔ)胰島素。但長(zhǎng)效胰島素類似物——地特胰島素與中效胰島素在胎兒預(yù)后方面無(wú)顯著差異，且地特胰島素能夠更好地控制餐后及夜間血糖，使用地特胰島素全天的血糖波動(dòng)幅度較小，2012年FDA將地特胰島素歸為B類藥物，但因缺乏更多對(duì)胎兒益處的報(bào)告，因此對(duì)于用中效胰島素控制滿意的GDM患者無(wú)需改用地特胰島素。盡管大多數(shù)的胰島素類似物在妊娠期使用是安全的，并為母體血糖控制帶來(lái)益處，但在應(yīng)用胰島素類似物時(shí)仍然要權(quán)衡其良好的血糖控制效果及對(duì)胎兒不確定的影響之間的利弊。