昨天我在本公眾號發(fā)出關于FOURIER研究的初步介紹后，很多讀者提出一系列的問題?，F(xiàn)針對一些重要問題解答如下：

　　本研究為何僅僅隨訪26個月，隨訪期是否太短？

　　多數(shù)他汀治療試驗隨訪期限均在5年左右。與之相比，F(xiàn)OURIER研究隨訪時間的確不算長，但這是符合游戲規(guī)則的：本研究樣本規(guī)模與隨訪時間是由累積事件數(shù)量驅動的。按照研究設計，本研究中關鍵二級終點數(shù)量需要達到1630例，達到這一數(shù)量預計需要4年左右的隨訪期。但因受試者隨訪期間終點事件發(fā)生率較預期增高50%，在26個月的隨訪期內(nèi)關鍵二級終點數(shù)量已經(jīng)累積到1829例，完全具備了結束研究的前提條件。

　　本研究中約69%的受試者接受了高強度他汀治療，能否認為本研究證實了強化他汀治療的益處？

　　這樣理解是不正確的。按照倫理學要求，若無明確禁忌證，確診ASCVD的患者必須予以他汀治療。納入本研究時，確實有三分之二以上的患者接受了高強度他汀治療，但這在兩組之間的分布是均衡的，因而本研究所比較、所反映的是單用他汀或他汀聯(lián)合PCSK-9抑制劑的療效差異，這種差異的來源自然是PCSK-9抑制劑evolocumab的應用。并且，本研究表明evolocumab的獲益幅度與是否接受了強化他汀治療無關。

　　為何隨訪期間單用他汀治療組LDL-C水平?jīng)]有降低？

　　因為納入研究時所有患者均已接受他汀治療。對于單用他汀治療組患者，從研究開始到隨訪結束一直在應用他汀，所以其LDL-C水平無變化。

　　什么是“關鍵性二級終點”？

　　本研究中關鍵性二級終點包括心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中，這是三個最“硬”的終點，因而更有說服力。與很多研究不同，本研究的樣本數(shù)量是由累積的關鍵性二級終點數(shù)量所決定的，這使后者具有更可靠的統(tǒng)計學效能。

　　主要復合終點與關鍵性二級終點均顯著降低，為何全因死亡率與心血管死亡率沒有降低？

　　這是大型隨機化臨床試驗中常見的現(xiàn)象，例如廣為人知的他汀治療試驗TNT與IDEAL研究以及具有劃時代意義的降壓治療試驗HYVET研究均存在這種現(xiàn)象。實際上，大多數(shù)降脂治療試驗均未呈現(xiàn)出全因死亡率的降低。在臨床試驗中，發(fā)生概率越低的事件越難觀察到顯著差異（這往往需要更大的樣本數(shù)量與更長的隨訪時間）。本研究受試者均屬于心血管高?；颊?，但其二級預防措施做得非常完善（例如92%的患者應用了抗血小板藥物，75%的患者應用了b-受體阻滯劑，78%的患者應用了RAS抑制劑，全部患者均應用了他?。谶@種情況下，在為期兩年的隨訪期內(nèi)極難觀察到死亡率的差異。無論他汀還是PCSK-9抑制劑，其獲益的主要機制均是通過降低膽固醇水平而延緩動脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展，這一作用需要更長的時間才能轉化為死亡率的減低，兩年的隨訪期顯然太短。因而本研究所見是合乎情理的。

　　薈萃分析稱LDL-C每降低1mmol/L，主要血管事件降低22%，但本研究中LDL-C降低了1.6mmol/L，主要終點數(shù)量只減少了15%，這是不是太低了？

　　不低。無論CTT薈萃分析還是最新的一項大型系統(tǒng)性回顧與薈萃分析（見JAMA2016；316：1289），所說的都是5年隨訪期內(nèi)的降幅，但FOURIER研究隨訪期僅26個月。時間單位不一樣，降幅自然不一樣。本研究中LDL-C降幅與血管事件的減少是符合一般規(guī)律的。正因如此，我們才說此研究再一次論證了膽固醇理論。

　　三分之二的受試者接受了高強度他汀，其余患者接受了中等強度他汀治療，兩亞組之間應用evolocumab治療后獲益幅度一樣嗎？

　　一樣。無論他汀治療強度如何（應用高強度他汀或中等強度他?。?，在此基礎上加用evolocumab均可產(chǎn)生相同幅度的獲益。

　　基線膽固醇水平高低影響evolocumab的治療效果嗎？

　　不影響。分析表明，基線LDL-C水平最高的四分位患者（LDL-C3.3mmol/L）與最低的四分位患者（LDL-C1.9mmol/L)接受evolocumab治療后其獲益幅度均相同。

　　為什么您認為此研究不能改變心血管病二級預防的藥物物治療格局？

　　一是PCSK-9抑制劑仍需積累更多證據(jù)，二是其價格過于昂貴。一年至少數(shù)萬元的治療費用，多數(shù)人承受不起。而應用他汀±依折麥布治療的年費用僅數(shù)百元到數(shù)千元，所以以他汀為基礎、必要時聯(lián)合依折麥布仍將作為我國臨床實踐的主要模式。

　　基于本研究結果，LDL-C的目標值會進一步下調(diào)嗎？

　　這需要專家論證，我認為暫時內(nèi)不會。但這一研究告訴我們將LDL-C降至很低的水平（1mmol/L以下)是安全的，所以在臨床上遇到LDL-C很低的患者無需過于擔心，不必減量甚至停用他汀。

　　本研究的NNT是多少？

　　在兩年的時間內(nèi)，每預防一例關鍵性二級終點（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）需要治療74例病人，故本研究NNT為74。在二級預防措施堪稱做到極致的患者群，這一成績顯然是不錯的。