如何維持復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）患者的持續(xù)緩解期，一直是神經(jīng)病學(xué)家們的一個(gè)關(guān)注話題。近日，HALT-MS的5年隨訪結(jié)果在Neurology雜志上正式發(fā)表。該提供了一種新的治療方案，雖然研究規(guī)模較小，但良好的研究結(jié)果給RRMS患者帶來(lái)了希望。

　　HALT-MS研究的全稱(chēng)為高劑量免疫抑制和自體移植治療多發(fā)性硬化研究。該研究首先在復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）患者中進(jìn)行開(kāi)展，大多數(shù)RRMS在接受疾病修飾治療后，可出現(xiàn)突破性的疾病進(jìn)展和神經(jīng)系統(tǒng)殘疾，而研究者則做出假設(shè)，高劑量免疫抑制治療（HDIT）和自體造血細(xì)胞移植（HCT）將移除致病細(xì)胞，并誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)的重置，從而達(dá)到疾病控制的目的。

　　此前，HALT-MS的中期結(jié)果曾于JAMA子刊上公布。2016年多發(fā)性硬化中心聯(lián)盟年會(huì)（CMSC2016）上，研究的摘要也初步公之于眾。在此前的中期分析和會(huì)議報(bào)告的初步數(shù)據(jù)上，該研究都顯示出了比較理想的結(jié)果，讓我們一起看看研究的最終數(shù)據(jù)吧。

　　研究回顧

　　這是一項(xiàng)前瞻性，開(kāi)放標(biāo)簽，單組研究，研究納入了入組前18個(gè)月接受了疾病修飾治療，但仍出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)和神經(jīng)功能障礙的RRMS患者，患者的MS病史小于15年，EDSS評(píng)分為3.0至5.5分。

　　研究者首先收集自體外周血CD34+造血干細(xì)胞，并進(jìn)行儲(chǔ)存，在移植前6天時(shí)給予患者卡莫司?。˙CNU）300mg/m^2，前5天至前2天給予依托泊苷200mg/m^2和阿糖胞苷200mg/m^2，前1天給予美法侖140mg/m^2。移植當(dāng)日，解凍并輸注CD34+定向造血干細(xì)胞。

　　造血干細(xì)胞移植后，從第5天開(kāi)始給予患者非格司亭（5μg/kg/d）直至血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)，從第7天至第21天施用潑尼松（0.5mg/kg/d），然后逐漸減量，以預(yù)防移植綜合征。研究者共對(duì)25名參與者進(jìn)行了移植評(píng)估，其中24例接受了HDIT/HCT治療，中位隨訪時(shí)間為62個(gè)月（12～72個(gè)月）。

　　研究的主要終點(diǎn)為無(wú)事件生存率，定義為無(wú)死亡或任何以下結(jié)局所致的疾病進(jìn)展：證實(shí)神經(jīng)功能喪失；臨床復(fù)發(fā)；MRI成像上顯示有新發(fā)病灶。HALT-MS是首批使用這一復(fù)合終點(diǎn)為終點(diǎn)事件的MS研究，與單獨(dú)的復(fù)發(fā)活動(dòng)或殘疾進(jìn)展相比，復(fù)合終點(diǎn)具有一些優(yōu)勢(shì)，它是MS疾病活性的敏感指標(biāo)，同時(shí)有利于將HDIT/HCT與其他MS的疾病修飾治療進(jìn)行比較。在不良事件方面，研究者采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報(bào)告。

　　研究結(jié)果顯示：

　　在5年隨訪時(shí)，受試者的無(wú)事件生存率為69.2%（90%CI，50.2%-82.1%）；

　　無(wú)進(jìn)展生存、無(wú)臨床復(fù)發(fā)和無(wú)MRI的比例分別為91.3%、86.9%和86.3%；

　　HDIT/HCT導(dǎo)致的不良反應(yīng)與預(yù)期一致，并且沒(méi)有注意到顯著的晚期神經(jīng)性副作用；

　　在存活并完成研究的參與者中，研究者注意到神經(jīng)功能障礙的改善，擴(kuò)展殘疾評(píng)價(jià)量表（EDSS）評(píng)分中位數(shù)改善了0.5。

 　　研究啟示

　　與非HCT治療相比，該研究的結(jié)果頗具前途。高度活躍的RRMS患者是HDIT/HCT療法的目標(biāo)人群。在參與早期探索性研究的參與者中，具有RRMS的患者便表現(xiàn)出良好的反應(yīng)，包括EDSS評(píng)分的改善，而晚期的原發(fā)進(jìn)展型或繼發(fā)進(jìn)展型MS患者則持續(xù)出現(xiàn)病情的惡化，可能是早期的免疫損傷導(dǎo)致了不可逆的神經(jīng)變性過(guò)程的發(fā)生。

　　如前所述，在不良反應(yīng)方面，HALT-MS研究中觀察到的問(wèn)題與HDIT/HCT后常規(guī)觀察到的一致。高劑量免疫抑制治療帶來(lái)的不良反應(yīng)主要是血液系統(tǒng)和胃腸道的不良反應(yīng)；此外研究過(guò)程中有3名患者死亡，研究者認(rèn)為與研究本身無(wú)關(guān)。在關(guān)于RRMS患者HDIT/HCT治療的其他研究中，死亡率為0%～4%。

　　HALT-MS的主要目標(biāo)是抑制疾病活動(dòng)性并防止進(jìn)一步的殘疾，而研究者也注意到，幸存并完成研究的參與者出現(xiàn)了EDSS評(píng)分的輕微改善。可以認(rèn)為，與具有更嚴(yán)重殘疾的患者相比，具有RRMS和相對(duì)低的EDSS評(píng)分的患者，神經(jīng)功能可能有更大的恢復(fù)潛力。此外，研究者還觀察到了MRI復(fù)發(fā)性病灶或新發(fā)病灶風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低。新的MRI病灶與疾病復(fù)發(fā)活動(dòng)和進(jìn)展相關(guān)，因此這一發(fā)現(xiàn)也是很重要的。

　　對(duì)于一線治療失敗的RRMS患者，越來(lái)越多的有效選擇正在走向臨床。研究者建議，HDIT/HCT可能可以作為這類(lèi)患者的一種合理考慮，當(dāng)然，目前這種治療方案仍需要進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)，將HDIT/HCT與其他方法進(jìn)行比較，以明確其療效。不過(guò)我們有理由認(rèn)為，將HDIT/HCT作為RRMS患者常規(guī)免疫治療失敗后的選擇，這一方案值得期待。