近年來，RNA-based療法在遺傳病、罕見病領域的成效越來越顯著。去年9月，F(xiàn)DA批準了Exondys51（eteplirsen）用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥，這也是首個經(jīng)FDA批準用于治療該疾病的新藥，主要是通過修復mRNA的閱讀框來部分糾正遺傳缺陷。去年12月，F(xiàn)DA批準了脊髓性肌萎縮癥的基因治療藥物Spinraza（一種反義核苷酸）……

　　勢頭強勁：RNA-based療法處在商業(yè)化臨界點

　　在過去的7年里，我們見證了3例反義寡核苷酸的獲批，包括幾個月前獲批的Exondys51和Spinraza。首個小干擾RNA（siRNA）療法有望在下一年問世。

　　近年來，包括《NatureReviewsDrugDiscovery》在內(nèi)的期刊均報道了多篇與RNA-base療法相關的綜述。許多作者表示，這些分子為對抗人類難以治愈的疾病提供了很大的希望。

　　如今RNA-base療法產(chǎn)品正逐步走向商業(yè)化，但要被整個生物制藥行業(yè)廣泛采納可能還需要幾年的時間。雖然具有強勁的勢頭，但這種療法在商業(yè)上的成功并不能得到保證。

　　RNA-based療法商業(yè)化是另外一回事。通常情況下，任何一種新藥物被產(chǎn)業(yè)采納都遵循Gartner炒作周期：一項新技術的發(fā)展，通常先是萌芽，接著是炒作，然后是幻滅，隨著技術成熟，最后達到應用高峰。

　　在某種程度上，反義寡核苷酸甚至siRNA都已經(jīng)過了“炒作”和“幻滅”階段，例如Vitravene和Kynamro商業(yè)化的失敗，以及Genasense和Affinitak后期臨床的失敗。2000年諾貝爾獎獲得者RNA干擾技術（RNAi）的出現(xiàn)，使資本轉向投資更新、更耀眼的siRNA企業(yè)。

　　今天的RNA-based療法，1997年的單克隆抗體

　　通過單克隆抗體（mAbs）的商業(yè)化進程可以評估RNA-based療法的進程。

　　1997年Biogen公司推出了利妥昔單抗（Rituxan），2001年，利妥昔單抗成為了首個上億美元的重磅抗體藥物。在接下來的五年里，19種治療性單克隆抗體獲得批準，其中包括阿達木單抗（Humira），該藥物在2012年成為了全球最暢銷的藥物。

　　最初在雜交瘤細胞中發(fā)現(xiàn)的利妥昔單抗，在后20年中的商業(yè)化很成功。一種新療法要成功商業(yè)化需要很長的時間，需要在全球范圍內(nèi)獲得臨床醫(yī)生的意識和信任。

　　令人鼓舞的是，目前有相當數(shù)量的公司和項目積極布局反義分子領域，這種局勢正如20年前的單克隆抗體領域。1997年，大約有20家公司（包括8家跨國公司）開展了單克隆抗體試驗。當前有18家公司（包括五大制藥公司）在開發(fā)反義分子，共有約130項臨床實驗；16家公司（包括賽諾菲、輝瑞、百時美施貴寶公司）正在28個臨床項目中開發(fā)RNAi藥物；7個藥物開發(fā)者，包括Baxter和輝瑞目前正在資助10個核酸適體藥物的臨床實驗。

　　上述分析表明，如今RNA-based療法的商業(yè)活動相當于1997年的單克隆抗體，才剛剛起飛。

　　相似卻又很重要的區(qū)別

　　盡管RNA-based療法和單克隆抗體的商業(yè)很相似，但兩者也有很重要的區(qū)別。

　　第一個是知識產(chǎn)權的保護。對于單克隆抗體，制造的復雜性給最初的創(chuàng)造者帶來了障礙，也給二次創(chuàng)造者帶來障礙。隨后，生物仿制藥立法要求必須具有可比性的臨床表現(xiàn)而非化學當量，這給后繼的競爭對手又帶來了一道障礙。同時，立法的滯后給單克隆抗體帶來市場壟斷，這些遠遠超出了專利的保護。

　　與單克隆抗體相比，反義分子及siRNA需要更少的專利保護來應對仿制藥的競爭。另一方面，寡化學的不斷創(chuàng)新打開了新的專利前景。寡核苷酸的快速設計、發(fā)現(xiàn)、臨床驗證以及制造，意味著專利保護時間的丟失要比傳統(tǒng)小分子要少。

　　另一個根本區(qū)別在于單克隆抗體和RNA-based療法的治療機制。抗體作用于細胞外的靶標，并且通過大面積的結合來提供特異性作用。RNA-based療法利用Watson–Crick的堿基配對原理，主要作用于細胞內(nèi)的靶標，發(fā)揮作用是一個復雜的過程，涉及到細胞攝取、運輸途徑和酶。由于人類生物學很復雜，因而依賴于細胞內(nèi)機制的RNA-based療法具有較高的失敗風險。

　　更重要的是，RNA-based需要避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、穿過細胞膜以及找到退出體內(nèi)機制的途徑，這些限制了RNA-based療法用于治療肝、眼、關節(jié)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。當然，這也給商業(yè)留下了很大的空間。

　　以上談及的這些因素都不是無法克服的，但是關于“RNA-based將卷席世界”的觀點應該緩緩。Spinraza是商業(yè)上的一次成功，但即便如此，對于產(chǎn)業(yè)而言，成功還需要多次重復。

　　RNA-Base生物制藥是一種相對較新的技術，且對慢性疾病和罕見疾病的治療和預防來說，該技術非常有前景且應用越來越多，在未來10年這種療法不會出現(xiàn)滑坡。