當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月16日，2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)生殖泌尿腫瘤研討會(huì)（ASCOGU）在美國(guó)奧蘭多如期舉行。今年，《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》邀請(qǐng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授團(tuán)隊(duì)，甄選ASCOGU中不容錯(cuò)過的研究進(jìn)行報(bào)道。繼上期的腎癌研究及膀胱癌研究后，本期選擇今年ASCOGU前列腺癌領(lǐng)域的數(shù)項(xiàng)重磅研究進(jìn)行發(fā)布，并配以現(xiàn)場(chǎng)深度解讀及點(diǎn)評(píng)，以期能對(duì)我國(guó)生殖泌尿腫瘤的臨床診治有所啟示。

　　從大會(huì)研究看前列腺癌核素診療技術(shù)的發(fā)展

　　近年來，前列腺癌核素診療技術(shù)快速發(fā)展，不僅鐳-223核素治療被批準(zhǔn)用于臨床治療，而且相應(yīng)的核素也不斷被應(yīng)用于臨床診斷，特別是重組人前列腺特異性膜抗原（PSMA）技術(shù)，已成為前列腺癌治療核素診療領(lǐng)域一項(xiàng)重要技術(shù)。

　　本次大會(huì)，有兩項(xiàng)PSMA相關(guān)的研究進(jìn)展。

　　一項(xiàng)是68Ga-PSMA-PET對(duì)制定前列腺癌患者放療計(jì)劃的影響，考慮該檢查的敏感性與特異性，其對(duì)前列腺癌分期和對(duì)患者放療計(jì)劃的影響尚缺乏大宗研究報(bào)道。該研究收集了66例已行68Ga-PSMA-PET的初診前列腺癌患者的資料，同期行核素骨掃描、腹部磁共振成像（MRI）（52例，79%）、胸腹部CT（14例，21%）等檢查。將患者影像資料匯總后重新閱片分期，并根據(jù)新的分期結(jié)果制定后續(xù)放療計(jì)劃。對(duì)比68Ga-PSMA-PET納入分期標(biāo)準(zhǔn)后的變化，以及對(duì)放療計(jì)劃制定的影響。

　　結(jié)果顯示，共27例患者（41%）改變分期，其中8例（12%）分期降低，11例（17%）分期升高，8例（12%）新發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；放療方面，9例患者（14%）放療野改變，6例患者（9%）因新發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移取消放療。

　　因此，將PSMA-PET引入前列腺癌的分期標(biāo)準(zhǔn)常常會(huì)改變患者的初始分期，需關(guān)注分期較晚和療前的前列腺特異抗原（PSA）值較高的患者的放療計(jì)劃是否需做出相應(yīng)的改變。

　　另外一項(xiàng)研究涉及核素標(biāo)記抗體，已有一系列小樣本研究證實(shí)，177Lu-PSMA-617放射性免疫治療對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者具有良好的療效及耐受性。該研究收錄了德國(guó)12個(gè)中心的145例轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，至少接受過一次177Lu-PSMA-617治療，通常治療共計(jì)4周期（劑量范圍2-8GBq）。

　　結(jié)果顯示，研究共完成248個(gè)治療周期，共99例患者生化緩解，僅有18例患者發(fā)生了3-4級(jí)的血液毒性反應(yīng)，主要包括貧血、血小板減低、白血球減低。治療周期的數(shù)量與療效呈正相關(guān)，45%的患者是在全部療程結(jié)束后達(dá)到生化緩解，堿性磷酸酶水平和發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與療效呈負(fù)相關(guān)。

　　因此，177Lu-PSMA-617放射性免疫治療對(duì)前列腺癌患者具有較高的緩解率，耐受性良好。

　　有關(guān)前列腺癌放射性靶向藥物治療研究，始于上世紀(jì)80年代起，其中用111In標(biāo)記的PSMA單克隆抗體7E11（111In-卡羅單抗）最終脫穎而出，于1998年被美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用以檢測(cè)前列腺癌盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況。2012年，德國(guó)癌癥研究中心Eder等研發(fā)了目前應(yīng)用最為廣泛的PSMA正電子顯像劑68Ga-PSMA-HBED-CC[68Ga-Glu-NH-CO-NH-Lys(AHx)-HBED-CC]，并順利完成了臨床轉(zhuǎn)化，并在監(jiān)測(cè)前列腺癌復(fù)發(fā)和評(píng)價(jià)療效方面體現(xiàn)了良好的診斷效能。在此基礎(chǔ)上，研究組進(jìn)一步優(yōu)化了藥物的分子結(jié)構(gòu)，合成了新一代的PSMA小分子探針68Ga-DKFZ-PSMA-617。

　　68Ga-PMSA-617除了具有68Ga-PSMA-11在顯像方面的諸多優(yōu)勢(shì)外，還可以和多種放射性核素穩(wěn)定結(jié)合，用于放射性靶向治療（如177Lu-PSMA）和放射免疫引導(dǎo)手術(shù)（如111In-PSMA）。從而實(shí)現(xiàn)了診療一體化，為前列腺癌的臨床決策提供了新的視角。多項(xiàng)研究顯示，177Lu-PSMA-617放射性免疫治療（RLT）對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）具有良好的療效及耐受性。

　　我國(guó)前列腺癌核醫(yī)學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀及前景

　　國(guó)內(nèi)前列腺癌核醫(yī)學(xué)發(fā)展較國(guó)外有所滯后，但近幾年來國(guó)內(nèi)也在開展相應(yīng)的診療，包括北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院先后開展PSMA標(biāo)記的PET-CT用于前列腺癌的診斷工作。我院由于核醫(yī)學(xué)制劑具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)建成“前列腺癌分子影像診斷平臺(tái)”，可完成多項(xiàng)前列腺癌的特異性影像診斷（如68Ga-PSMA、11C-Choline、18F-NaF、11C-Acetate、18F-FDG等），依托自身以及北大醫(yī)院、北京醫(yī)院等多家醫(yī)院協(xié)作，已經(jīng)完成百余例前列腺癌患者，初步結(jié)果顯示較傳統(tǒng)診斷方法（MRI、腹盆腔CT、核素骨顯像）具有更高的靈敏度及特異性，對(duì)于后續(xù)的臨床決策提供的有益的支持，值得進(jìn)一步開展相應(yīng)工作，提高我國(guó)前列腺癌核醫(yī)學(xué)診療工作。

　　循環(huán)腫瘤細(xì)胞全長(zhǎng)雄激素受體的mRNA檢測(cè)有利于預(yù)測(cè)新型內(nèi)分泌藥物阿比特龍/恩雜魯胺的療效

　　近年來，新型內(nèi)分泌藥物阿比特龍以及恩雜魯胺在晚期去勢(shì)抵抗性前列腺的治療中取得成功，去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療有了更多的選擇。但到底應(yīng)該選擇多西他賽化療，還是新型雄激素受體抑制劑治療，成為臨床關(guān)心的問題。

　　2014年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEnglJMed）發(fā)表的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，患有晚期前列腺癌合并雄激素受體剪切突變7（AR-V7）的患者，通常不會(huì)對(duì)阿比特龍和恩雜魯胺產(chǎn)生藥物應(yīng)答，但攜帶這一突變對(duì)于傳統(tǒng)多西他賽化療并沒有影響，治療效果與不攜帶突變的前列腺癌患者一樣好；也由此開創(chuàng)了晚期去勢(shì)抵抗前列腺癌的精準(zhǔn)治療模式。

　　今年ASCOGU發(fā)表的一項(xiàng)臨床研究顯示，進(jìn)行循環(huán)腫瘤細(xì)胞全長(zhǎng)雄激素受體（AR-FL）的mRNA檢測(cè)具有與AR-V7同樣的臨床價(jià)值。

　　該前瞻性臨床研究共納入202例接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，利用定量法檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞全長(zhǎng)雄激素受體（AR-FL）mRNA拷貝數(shù)，分析其與AR-V7突變狀態(tài)、前列腺特異抗原（PSA）水平、Gleason評(píng)分、既往治療情況、既往阿比特龍/恩雜魯胺治療、既往多西紫杉治療、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、ECOG評(píng)分進(jìn)行多因素的相關(guān)性。

　　結(jié)果顯示，48%的患者AR-FL表達(dá)陰性，低表達(dá)與高表達(dá)的比例均為26%，其中患者AR-FL高表達(dá)與AR-V7突變相關(guān)，并且這些患者50%的PSA緩解率更低。KM生存分析中，AR-FL陰性表達(dá)、低表達(dá)以及高表達(dá)患者之間的無PSA進(jìn)展生存（PSA-PFS）、無疾病進(jìn)展生存以及總生存均具有顯著性差異。而多因素分析結(jié)果顯示，AR-FL的拷貝數(shù)是無PSA進(jìn)展生存的預(yù)后因素，并且對(duì)于無進(jìn)展生存（PFS）以及總生存有預(yù)后價(jià)值趨勢(shì)。當(dāng)然這個(gè)研究分析中，AR-V7突變狀態(tài)仍然是獨(dú)立預(yù)后因素。因此除了檢測(cè)AR-V7突變以外，AR-FL的檢測(cè)也可以用于指導(dǎo)晚期去勢(shì)抵抗前列腺癌選擇阿比特龍或恩雜魯胺的依據(jù)。

　　應(yīng)該來說，本次會(huì)議上包括前列腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)在內(nèi)的前列腺癌液體活檢有多個(gè)方面的進(jìn)展，可以預(yù)見，前列腺癌的液體活檢逐漸將會(huì)應(yīng)用實(shí)際診療過程中，指導(dǎo)患者的治療。