當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月16日，2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)生殖泌尿腫瘤研討會(huì)（ASCOGU）在美國(guó)奧蘭多如期舉行。今年，《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》邀請(qǐng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授團(tuán)隊(duì)，甄選ASCOGU中不容錯(cuò)過(guò)的研究進(jìn)行報(bào)道。繼上期的腎癌研究后，本期選擇今年ASCOGU的一項(xiàng)膀胱癌領(lǐng)域的重磅研究進(jìn)行發(fā)布，并配以現(xiàn)場(chǎng)深度解讀及點(diǎn)評(píng)，以期能對(duì)我國(guó)生殖泌尿腫瘤的臨床診治有所啟示。

　　自從1985年聯(lián)合化療應(yīng)用以來(lái)，尿路上皮癌藥物治療幾乎沒(méi)有任何進(jìn)展。但近一年來(lái)，晚期膀胱尿路上皮癌的藥物治療獲得快速發(fā)展，不僅僅有新的藥物獲批用于臨床治療，而且更多的免疫治療以及基礎(chǔ)研究獲得進(jìn)步，推動(dòng)了包括局部進(jìn)展以及轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療，甚至肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療；也預(yù)示著轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療藍(lán)圖的改變。雖然過(guò)去尿路上皮癌的研究一直是個(gè)很據(jù)挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域，但現(xiàn)在，研究之門(mén)已經(jīng)打開(kāi)。

　　基因組學(xué)等基礎(chǔ)研究促進(jìn)新藥的發(fā)展

　　解剖位置和組織學(xué)分級(jí)過(guò)去是制定尿路上皮癌治療計(jì)劃的關(guān)鍵。相對(duì)于高分級(jí)肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌，低分級(jí)癌預(yù)后明顯不同。經(jīng)尿道切除腫瘤，卡介苗（BCG）輔助免疫治療是早期疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案?；熉?lián)合手術(shù)，或化療聯(lián)合放療以降低局部復(fù)發(fā)是肌層浸潤(rùn)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移疾病的推薦治療方式。順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，如：甲氨蝶呤＋長(zhǎng)春花堿＋多柔比星＋順鉑（MVAC），吉西他濱聯(lián)合順鉑是首選方案。盡管過(guò)去的研討會(huì)針對(duì)各類(lèi)方案的適用范圍進(jìn)行了討論，但治療藍(lán)圖卻愈發(fā)復(fù)雜。

　　近年來(lái)，我們對(duì)膀胱癌分子學(xué)機(jī)制的理解有了新的深度。2010年以后，瑞典隆德大學(xué)、美國(guó)北加利福利亞大學(xué)、MD安德森腫瘤中心、癌癥基因組圖譜（TCGA）等不同研究小組獨(dú)立發(fā)表的研究，在分子水平上發(fā)現(xiàn)不同預(yù)后的腫瘤具有的不同基因特征。盡管不同的小組采用了不同的基因特征，被稱(chēng)為關(guān)鍵特征，但管腔型和基底型之間的差異將他們的工作聯(lián)系起來(lái)，近期《柳葉刀》（Lancet）的一篇綜述對(duì)這些研究進(jìn)行了總結(jié)，并在一項(xiàng)Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)，基底型膀胱癌若未接受以順鉑為基礎(chǔ)的化療，則預(yù)后最差，在接受順鉑為基礎(chǔ)的化療后則預(yù)后最好。結(jié)果是令人興奮的，表明可以利用分子簇集作為治療效果預(yù)測(cè)的生化標(biāo)志物。我們也等待SWOGCOXEN研究（NCT02177695）的結(jié)果，它檢驗(yàn)的是標(biāo)志物與肌層浸潤(rùn)癌新輔助化療反應(yīng)之間的關(guān)系，而另一項(xiàng)NCICOXEN研究（NCT02788201）入組的則是轉(zhuǎn)移癌患者。

　　全身藥物治療進(jìn)展

　　免疫治療長(zhǎng)久以來(lái)一直是非肌層浸潤(rùn)型膀胱癌的標(biāo)志治療，但只是局限于膀胱內(nèi)灌注BCG。系統(tǒng)治療是醫(yī)生和患者新的希望。

　　PD-L1單抗安全而有效

　　Atezolizumab是美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)的用于治療尿路上皮癌的程序性死亡受體配體-1（PD-L1）單克隆抗體，主要基于IMVigor210試驗(yàn)，該試驗(yàn)為Ⅱ期，單臂，入組315例患者，整體的客觀反應(yīng)率（ORR）為15%，PD-L1免疫浸潤(rùn)評(píng)分2/3者則為27%。合并多種并發(fā)癥的老年患者不良反應(yīng)耐受良好，這和其他腫瘤的程序性死亡受體1（PD1）單抗、PD-L1單抗相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果一致。

　　細(xì)化分型指導(dǎo)治療

　　IMVigor210的相關(guān)研究檢驗(yàn)了尿路上皮癌分子亞型與免疫浸潤(rùn)、突變負(fù)荷、治療反應(yīng)之間的關(guān)系。癌癥基因圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)將尿路上皮癌分為四型：管腔型Ⅰ、管腔型Ⅱ、基底型Ⅰ和基底型Ⅱ。研究中，195例患者接受了該基因表達(dá)分析檢測(cè)。具有更高突變負(fù)荷的腫瘤更可能治療有效，治療無(wú)效者大多集中于管腔型Ⅰ。盡管管腔Ⅰ型和Ⅱ型在腫瘤細(xì)胞和免疫浸潤(rùn)中PD-L1染色更少，最高的反應(yīng)率出現(xiàn)在管腔Ⅱ型中。因此，治療反應(yīng)似乎與免疫浸潤(rùn)無(wú)關(guān)，這對(duì)免疫治療時(shí)宿主免疫強(qiáng)于腫瘤的理論是個(gè)挑戰(zhàn)。

　　臨床試驗(yàn)結(jié)果值得期待

　　另外，免疫治療的臨床研究如火如荼開(kāi)展中，分別有試驗(yàn)對(duì)PD1單抗pembrolizumab和nivolumab單藥治療轉(zhuǎn)移性或不可切除尿路上皮癌進(jìn)行了研究。2016年ASCO年會(huì)上匯報(bào)的CHECKMATE-032研究結(jié)果顯示，nivolumab治療的ORR為24%，基于該臨床研究結(jié)果，最近美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于晚期膀胱尿路上皮癌的二線治療。

　　而2016年底公布的pembrolizumab與化療對(duì)照用于晚期膀胱癌二線治療的KEYNOTE-045研究的初步結(jié)果，這是目前晚期膀胱癌免疫治療的唯一3期臨床研究，其結(jié)果顯示，pembrolizumab的ORR達(dá)21.1%，顯著優(yōu)于化療對(duì)照組的11.4%，治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期未達(dá)到，總生存（OS）期數(shù)據(jù)方面，分別為10.3個(gè)月與7.4個(gè)月，達(dá)到了研究主要終點(diǎn)，優(yōu)于研究者選擇的二線化療?；谥衅跀?shù)據(jù)，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議提前停止試驗(yàn)，預(yù)計(jì)該藥很快也能獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。

　　靶向治療進(jìn)展緩慢

　　而對(duì)于晚期膀胱尿路上皮癌的靶向治療方面，依然進(jìn)展不大，經(jīng)過(guò)近幾十年的研究，仍然只有成纖維生長(zhǎng)因子受體（FGFR）這個(gè)有前景的靶點(diǎn)。FGFR突變、過(guò)表達(dá)在早期膀胱尿路上皮癌、管腔Ⅰ型尿路上皮癌和上尿路腫瘤中較常見(jiàn)，而在轉(zhuǎn)移性膀胱尿路上皮癌中則最常見(jiàn)。目前有多個(gè)試驗(yàn)驗(yàn)證其單藥有效性，包括NCT02872714、針對(duì)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的NCT02365597、針對(duì)非肌層浸潤(rùn)型腫瘤的NCT02657486、聯(lián)合免疫治療的NCT02925533，結(jié)果均值得期待。

　　相信未來(lái)的十年，將會(huì)是晚期膀胱尿路上皮癌治療最為活躍的時(shí)期，臨床實(shí)踐將會(huì)得到更新，整個(gè)疾病的預(yù)后將會(huì)逐步提高。