2012年中國(guó)登記報(bào)告的膠質(zhì)瘤發(fā)病率為3.87/10萬(wàn)人。為最高發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤之一。膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療為手術(shù)序貫放化療。但是，一般情況下，中位復(fù)發(fā)時(shí)間在7-9個(gè)月左右。

　　由于Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果喜人，F(xiàn)DA授予Toca511和TocaFC治療高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤突破性療法認(rèn)定，以加速試驗(yàn)步伐。

　　Toca511是一種注射型的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，TocaFC為一種在研的延長(zhǎng)釋放型的5-FU類(lèi)藥物。兩種藥物聯(lián)合能直接殺傷腫瘤細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞，從而達(dá)到雙重的抗腫瘤效果。

　　FDA之前批準(zhǔn)了該方案的“快車(chē)道試驗(yàn)設(shè)計(jì)（FastTrackDesignation）”。并根據(jù)1期的臨床結(jié)果授予了突破性療法認(rèn)定。

　　TOCA的Ⅰ期試驗(yàn)

　　研究?jī)?nèi)容

　　該開(kāi)放、劑量爬坡、多中心的Ⅰ期試驗(yàn)[2]納入了2012年2月至2015年9月間45名接受Toca511的患者。截止到2015年9月，43名患者接受了至少1周期的TocaFC治療。

　　應(yīng)用接受洛莫司汀治療患者（n=84）按1：2比例匹配為對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比。

　　82.2%的入組患者患膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。首次復(fù)發(fā)占51.1%、二次復(fù)發(fā)占22.3%、大于2次復(fù)發(fā)的占26.6。

　　所有患者術(shù)后均接受放療和替莫唑胺化療。

　　患者接受Toca511的劑量從1.4-4.8×10^9TU不等。TocaFC的劑量為130-220mg/kg每天。

　　主要研究終點(diǎn)為安全性、有效性、生存期。

　　主要研究結(jié)果

　　初期研究結(jié)果顯示，接受TOCAFC和TOCA511治療的單次復(fù)發(fā)或二次復(fù)發(fā)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期（OS）高達(dá)13.6個(gè)月，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（HR=0.45）。

　　聯(lián)合用藥的6月OS為87.9%、9月OS為72.4%、1年OS為52.5%、兩年OS為31.6%。

　　中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為3.2個(gè)月。

　　亞組分析中，OS和PFS方面較高劑量組均比較低劑量組獲益更大。

　　安全性方面，僅觀測(cè)到2例劑量限制性毒性。一例為3度乏力、一例為3度腦水腫。其它不良反應(yīng)均可耐受。

　　小結(jié)

　?、衿谠囼?yàn)表明，Toca511與TocaFC聯(lián)合用藥在OS、PFS等重要研究終點(diǎn)中均有不俗的表現(xiàn)。并且不良反應(yīng)可以耐受。再加上現(xiàn)今對(duì)該疾病治療手段的不足，讓FDA在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域首次授予了突破性療法認(rèn)定。

　　該聯(lián)合治療方案正在納入術(shù)后第一次或第二次復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性星形膠質(zhì)瘤患者展開(kāi)國(guó)際多中心的Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Ⅱ期臨床的患者招募工作已經(jīng)完成，初步結(jié)果預(yù)期在2018年的上半年公布。

　?、衿谠囼?yàn)的臨床結(jié)果不但包括安全性數(shù)據(jù)、生存數(shù)據(jù)、和療效評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，臨床數(shù)據(jù)也支持了該方案在腫瘤微環(huán)境中參與消耗免疫抑制髓系細(xì)胞的作用。

　　根據(jù)令人興奮的有效性和安全性的數(shù)據(jù)，臨床試驗(yàn)的相關(guān)人員對(duì)Toca511與TocaFC非常重視，該試驗(yàn)已成為他們的首要工作任務(wù)。