不少藥物都具有潛在的神經(jīng)毒性作用,本次將向大家介紹的是他克莫司導(dǎo)致腦干腦炎的相關(guān)病例。作為一種免疫抑制類藥物,他克莫司常用于預(yù)防器官移植后反應(yīng)。對(duì)于有器官移植病史的患者,這種藥物所致的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙不可不防。
他克莫司是一類抑制鈣依賴磷酸酶活性的免疫抑制劑。他克莫司導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多種多樣,可輕可重,且與藥物劑量水平無關(guān)。
他克莫司相關(guān)的腦干神經(jīng)毒性報(bào)道較少,在遇到MRI上孤立的T2FLAIR病灶時(shí),除了感染、自身免疫性、腫瘤/副腫瘤性病因,也應(yīng)當(dāng)考慮到藥物毒性作用導(dǎo)致的腦干腦炎。
他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性的臨床和放射學(xué)表現(xiàn)之千變?nèi)f化令人驚訝。臨床或影像學(xué)表現(xiàn)不一致使得他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性的鑒別診斷是一大挑戰(zhàn)。
病例報(bào)告
52歲男性,由于丙肝肝硬化于2年前接受了尸肝肝移植,術(shù)后使用的免疫抑制類藥物包括他克莫司、霉酚酸酯和潑尼松。用藥后3個(gè)月,患者出現(xiàn)了間歇性頭痛、復(fù)視(多為視線向下時(shí)出現(xiàn))、步態(tài)不穩(wěn),無全身癥狀的報(bào)告。
查體顯示,患者的血壓為136/73mmHg,神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)持續(xù)凝視誘發(fā)水平方向眼球震顫,雙側(cè)上肢和下肢辨距不良,共濟(jì)失調(diào)步態(tài),深部腱反射尚正常。由于既往的創(chuàng)傷史,患者右腿的針刺覺和振動(dòng)覺存在障礙。MRI掃描T2和FLAIR像顯示累及雙側(cè)腦橋和腦橋臂的廣泛高信號(hào)影(圖A),DWI未見相應(yīng)異常。雙側(cè)腦半球未見明顯異常。
患者接受了一系列實(shí)驗(yàn)室檢查以評(píng)估腦干腦炎可能的病因,但結(jié)果均為陰性:紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、血鈉、半乳甘露聚糖、1,3-b-D-葡聚糖未見明顯異常,HIV、隱球菌病原學(xué)檢查陰性。腦脊液檢查中,總蛋白為101mg/dL,革蘭氏染色、細(xì)菌和真菌培養(yǎng)、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、人皰疹病毒6型、JC病毒和寡克隆條帶均為陰性。
此外,患者免疫球蛋白G指數(shù)正常,胸部X線檢查結(jié)果未見異常。腦部PET掃描顯示FDG-PET攝取沒有異常。
基于他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)毒性的少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道,經(jīng)治醫(yī)生做出假設(shè),認(rèn)為他克莫司是導(dǎo)致腦干腦炎的罪魁禍?zhǔn)?,并將藥物改為環(huán)孢菌素。在患者住院期間,他克莫司的水平為治療劑量(6.3~9.0ng/mL)。
患者入院后2周和6周各進(jìn)行了一次MRI隨訪復(fù)查,結(jié)果顯示腦干病變得到了逆轉(zhuǎn)(圖B、C)。6個(gè)月后,患者的神經(jīng)系統(tǒng)檢查和MRI復(fù)查均未見明顯異常。
討論
腦干腦炎的病因大致可分為以下幾類:
感染性:李斯特菌、腸道病毒或單純皰疹病毒感染等;
自身免疫性:多發(fā)性硬化、白塞??;
腫瘤/副腫瘤性:與抗Yo抗體和抗Tr抗體相關(guān)的副腫瘤綜合征。
一些更為罕見的病因還包括JC病毒感染、CLIPPERS綜合征、淋巴瘤、亞急性硬化性全腦炎等。
臨床特征、腦脊液檢查和影像學(xué)檢查有助于指導(dǎo)臨床診斷和管理的初步方案。Bickerstaff腦干腦炎是一種GQ1b抗體相關(guān)綜合征,在吉蘭巴雷綜合征的MillerFisher亞型中,可能呈現(xiàn)出與本例患者類似的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征。不過,本例患者沒有發(fā)熱和其他全身癥狀,也沒有腦脊液細(xì)胞增多的表現(xiàn)。
在尋找本例患者的潛在病因時(shí),經(jīng)治醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了他克莫司相關(guān)的腦干神經(jīng)毒性的報(bào)告。他克莫司是抑制神經(jīng)鈣蛋白磷酸酶活性和T淋巴細(xì)胞活化的免疫抑制劑,可以帶來一系列神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng),可包括輕微頭痛、震顫,嚴(yán)重者可有癇性發(fā)作、皮質(zhì)性失明和昏迷,并且這些不良反應(yīng)與他克莫司本身的劑量水平無關(guān)。
目前,他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性的臨床發(fā)現(xiàn)已經(jīng)得到了很好的描述,然而關(guān)于神經(jīng)影像學(xué)的相關(guān)報(bào)道仍然罕見。在一項(xiàng)包括7例患者的他克莫司神經(jīng)毒性研究中,累及額葉和頂葉的共有6例,累及枕葉的有4例。他克莫司具有導(dǎo)致頂葉和枕葉損傷的傾向,這一點(diǎn)已有文獻(xiàn)記載,同時(shí)有時(shí)還會(huì)伴有可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征的臨床表現(xiàn)。
在一項(xiàng)納入了14例他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性患者的前瞻性研究中,有5例患者出現(xiàn)腦白質(zhì)異常,1例出現(xiàn)殼核出血,8例未見明顯影像學(xué)異常。而以T2FLAIR上腦橋高信號(hào)為主要表現(xiàn)的他克莫司神經(jīng)毒性患者,既往只有5例報(bào)告,并且臨床表現(xiàn)的差異很大。由于缺乏一致的臨床或放射學(xué)表現(xiàn),他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性的鑒別存在挑戰(zhàn),特別是當(dāng)藥物的血清水平并沒有超出治療劑量時(shí)。
他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)毒性的可能機(jī)制包括延長(zhǎng)藥物暴露后的細(xì)胞毒性水腫,直接內(nèi)皮損傷引起血管收縮,以及藥物外排泵表達(dá)的抑制。他克莫司相關(guān)的神經(jīng)毒性的神經(jīng)病理學(xué)為脫髓鞘,在沒有梗死和脫髓鞘的情況下,則為內(nèi)皮損傷與白質(zhì)血管性水腫。由于尸檢結(jié)果表明,肝移植后腦橋中央髓鞘溶解的發(fā)生率高達(dá)17%,因此有人認(rèn)為,腦橋受累是一種可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征,或中央腦橋髓鞘溶解的腦干型變體。
無論導(dǎo)致他克莫司神經(jīng)毒性的機(jī)制是什么,對(duì)于臨床醫(yī)生而言,更重要的是在患者出現(xiàn)T2FLAIR上的腦橋高信號(hào)時(shí),要將他克莫司的神經(jīng)毒性作為腦干腦炎的一種可能病因納入考慮。既往研究顯示,在97例腦干腦炎觀察性研究中,有31例的病因最終未確定。因此,明確他克莫司相關(guān)的神經(jīng)毒性在腦干腦炎的鑒別診斷中是必不可少的,確定這一點(diǎn)有助于臨床醫(yī)生早期撤藥,從而使臨床和影像學(xué)的問題得到逆轉(zhuǎn)。
適應(yīng)于腰痛、頸肩腕綜合征、肩周炎和變形性關(guān)節(jié)炎。
健客價(jià): ¥175復(fù)方血栓通膠囊:活血化瘀,益氣養(yǎng)陰。用于治療血瘀兼氣陰兩虛證的視網(wǎng)膜靜脈阻塞,癥見視力下降或視覺異常,眼底瘀血征象,神疲乏力,咽干,口干等;以及用于血瘀兼氣陰兩虛的穩(wěn)定性勞累型心絞痛,癥見胸悶痛、心悸、心慌、氣短乏力、心煩口干者。 胞磷膽堿鈉膠囊:用于治療顱腦損傷或腦血管意外所引起的神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥。
健客價(jià): ¥756鹽酸二甲雙胍片: 1.本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病,特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對(duì)于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生; 3.本品也可與磺脲類口服降糖藥合用,具協(xié)同作用。 硫辛酸膠囊:治療糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。
健客價(jià): ¥623硫辛酸膠囊:治療糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。 磷酸西格列汀片:?jiǎn)嗡幹委?本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng),用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 與二甲雙胍聯(lián)用 當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí),可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用,在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg,每日一次。本品可與或不與食物同服。 腎功能不全的患者 輕度腎功能不全患者
健客價(jià): ¥838本品不能代替藥物。輔助滋陰壯陽(yáng)補(bǔ)腎,調(diào)整內(nèi)分泌;補(bǔ)血益氣;強(qiáng)筋壯骨;具有抗疲勞作用;增強(qiáng)記憶力,調(diào)節(jié)神經(jīng)衰弱;保護(hù)前列腺,提高前列腺的功能。
健客價(jià): ¥198適用于治療與胃酸有關(guān)的胃部不適用癥狀(如胃疼、胃酸、胃脹、胃燒灼、酸性噯氣、飽脹等)急、慢性胃炎,胃及十二指腸潰瘍,反流性食管炎,膽汁反流性胃病,神經(jīng)性消化不良;預(yù)防非甾體類藥物,化療藥物等引起的胃黏膜損傷。
健客價(jià): ¥56主要用于巨幼紅細(xì)胞性貧血,營(yíng)養(yǎng)不良性貧血、妊娠期貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎、神經(jīng)根炎、三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)麻痹,也可用于營(yíng)養(yǎng)性疾患以及放射線和藥物引起的白細(xì)胞減少癥的輔助治療。
健客價(jià): ¥16.5適用于對(duì)皮質(zhì)類膽固醇藥物敏感的皮膚炎性疾病 (如接觸性皮炎、濕疹及神經(jīng)性皮炎等伴發(fā)細(xì)菌或真菌感染)。
健客價(jià): ¥19內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病 :泌乳素依賴性月經(jīng)周期紊亂和不育癥(伴隨高或正常泌乳素血癥)、閉經(jīng)(伴有或不伴有溢乳)、月經(jīng)過少、黃體功能不足和藥物誘導(dǎo)的高泌乳激素癥(抗精神病藥物和高血壓治療藥物)。 非催乳素依賴性不育癥 :多囊性卵巢綜合癥、與抗雌激素聯(lián)合運(yùn)用(如 :氯底酚胺)治療無排卵癥。 高泌乳素瘤 :垂體泌乳激素分泌腺瘤的保守治療,在手術(shù)治療前抑制腫瘤生長(zhǎng)或減小腫瘤面積,使切除容易進(jìn)行;術(shù)后可用于降低
健客價(jià): ¥142.5本品用于神經(jīng)衰弱、子宮發(fā)育不良、不孕等癥。亦可增強(qiáng)機(jī)體免疫力。
健客價(jià): ¥82用于巨幼紅細(xì)胞性貧血,營(yíng)養(yǎng)不良性貧血、妊娠期貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎、神經(jīng)根炎、三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)麻痹。也可用于營(yíng)養(yǎng)性疾患以及放射線和藥物引起的白細(xì)胞減少癥的輔助治療。
健客價(jià): ¥13用于神經(jīng)衰弱,早老,陽(yáng)痿,男子更年期障礙等癥。
健客價(jià): ¥94補(bǔ)腎壯陽(yáng),益精固澀。用于陽(yáng)痿、早泄、滑精、遺尿及神經(jīng)衰弱。
健客價(jià): ¥158- 婦科:外陰陰道念珠菌病。- 皮膚科/眼科: - 花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。 - 由皮膚癬菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。 - 系統(tǒng)性真菌感染:系統(tǒng)性曲霉病及念珠菌病、隱球菌?。ò[球菌性腦膜炎)*、組織胞漿菌病、孢子絲菌病、副球孢子菌病、芽生菌病和其它各種少見的系統(tǒng)性或熱帶真菌病。 *注:對(duì)于免疫受損的隱球菌病患者及所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病患者,只有在一線
健客價(jià): ¥1291.該產(chǎn)品對(duì)肩周炎、肱骨外上髁炎、頸椎病、腰椎間盤突出癥、退行性骨性關(guān)節(jié)病、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、挫傷、肌纖維織炎、肌肉勞損、狹窄性腱鞘炎、盆腔炎、附件炎、慢性咽喉炎、乳腺增生、坐骨神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)傷病、關(guān)節(jié)攣縮、慢性前列腺炎、肌炎、結(jié)石癥、就有鎮(zhèn)痛和改善局部血液循環(huán),促進(jìn)炎癥消散的作用。 2.對(duì)瘢痕、腸粘連、注射后硬結(jié)、血腫機(jī)化、狹窄性腱鞘炎,具有軟化瘢痕松解粘連作用。 3.對(duì)神經(jīng)或
健客價(jià): ¥599用于緩解變態(tài)反應(yīng)性疾病的過敏癥狀,如:變應(yīng)性鼻炎(包括眼睛的過敏癥狀)、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、接觸性皮炎、蟲咬性皮炎等皮膚粘膜的過敏性疾??;用于減輕感冒時(shí)的過敏癥狀。
健客價(jià): ¥6安神。用于神經(jīng)衰弱和失眠。
健客價(jià): ¥35本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。 1、鎮(zhèn)痛、解熱:可緩解輕度或中度的疼痛,如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛,也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀,不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因,故需同時(shí)應(yīng)用其他藥物對(duì)病因進(jìn)行治療。 2、抗炎、抗風(fēng)濕:為治療風(fēng)濕熱的常用藥物,用藥后可解熱、使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)并使血沉下降,但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變,也不能治療和預(yù)防心臟損害及其他合并癥。 3、關(guān)節(jié)炎:除
健客價(jià): ¥3本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。1. 鎮(zhèn)痛、解熱:可緩解輕度或中度的疼痛,如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛,也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀,不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因,故需同時(shí)應(yīng)用其他藥物對(duì)病因進(jìn)行治療。2. 抗炎、抗風(fēng)濕:為治療風(fēng)濕熱的常用藥物,用藥后可解熱、使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)并使血沉下降,但不能去除風(fēng)濕熱的基本病理改變,也不能治療和預(yù)防心臟損害及其他合并癥。3.關(guān)節(jié)炎:除風(fēng)
健客價(jià): ¥4.5本品適用于皮膚過敏癥:蕁麻疹、濕疹、皮炎、藥疹、皮膚瘙癢癥、神經(jīng)性皮炎、蟲咬癥、日光性皮炎。也可用于過敏性鼻炎,藥物及食物過敏。
健客價(jià): ¥12.5本品為治療硬皮病、紅斑狼瘡、斑禿、皮肌炎的輔助用藥,亦可用于調(diào)治神經(jīng) 衰弱和婦女更年期綜合癥。
健客價(jià): ¥72中樞抑制藥,加強(qiáng)大腦皮層的抑制過程,具有鎮(zhèn)靜作用,用于神經(jīng)衰弱及癲癇等。
健客價(jià): ¥12補(bǔ)益心腦、利尿、止喘。用于神疲失眠,心煩氣喘,神經(jīng)衰弱。
健客價(jià): ¥72養(yǎng)心安神,和中緩急,補(bǔ)脾益氣。用于心氣不足引起的神經(jīng)衰弱,頭暈?zāi)垦?,身體虛弱,失眠健忘,精神憂郁,煩躁。
健客價(jià): ¥38