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不可不防:藥物神經(jīng)毒性導(dǎo)致的腦干損傷

2017-02-23 來源:醫(yī)脈通神經(jīng)科  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:他克莫司是一類抑制鈣依賴磷酸酶活性的免疫抑制劑。他克莫司導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多種多樣,可輕可重,且與藥物劑量水平無關(guān)。

  不少藥物都具有潛在的神經(jīng)毒性作用,本次將向大家介紹的是他克莫司導(dǎo)致腦干腦炎的相關(guān)病例。作為一種免疫抑制類藥物,他克莫司常用于預(yù)防器官移植后反應(yīng)。對(duì)于有器官移植病史的患者,這種藥物所致的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙不可不防。

  他克莫司是一類抑制鈣依賴磷酸酶活性的免疫抑制劑。他克莫司導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)多種多樣,可輕可重,且與藥物劑量水平無關(guān)。

  他克莫司相關(guān)的腦干神經(jīng)毒性報(bào)道較少,在遇到MRI上孤立的T2FLAIR病灶時(shí),除了感染、自身免疫性、腫瘤/副腫瘤性病因,也應(yīng)當(dāng)考慮到藥物毒性作用導(dǎo)致的腦干腦炎。

  他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性的臨床和放射學(xué)表現(xiàn)之千變?nèi)f化令人驚訝。臨床或影像學(xué)表現(xiàn)不一致使得他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性的鑒別診斷是一大挑戰(zhàn)。

  病例報(bào)告

  52歲男性,由于丙肝肝硬化于2年前接受了尸肝肝移植,術(shù)后使用的免疫抑制類藥物包括他克莫司、霉酚酸酯和潑尼松。用藥后3個(gè)月,患者出現(xiàn)了間歇性頭痛、復(fù)視(多為視線向下時(shí)出現(xiàn))、步態(tài)不穩(wěn),無全身癥狀的報(bào)告。

  查體顯示,患者的血壓為136/73mmHg,神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)持續(xù)凝視誘發(fā)水平方向眼球震顫,雙側(cè)上肢和下肢辨距不良,共濟(jì)失調(diào)步態(tài),深部腱反射尚正常。由于既往的創(chuàng)傷史,患者右腿的針刺覺和振動(dòng)覺存在障礙。MRI掃描T2和FLAIR像顯示累及雙側(cè)腦橋和腦橋臂的廣泛高信號(hào)影(圖A),DWI未見相應(yīng)異常。雙側(cè)腦半球未見明顯異常。

  患者接受了一系列實(shí)驗(yàn)室檢查以評(píng)估腦干腦炎可能的病因,但結(jié)果均為陰性:紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、血鈉、半乳甘露聚糖、1,3-b-D-葡聚糖未見明顯異常,HIV、隱球菌病原學(xué)檢查陰性。腦脊液檢查中,總蛋白為101mg/dL,革蘭氏染色、細(xì)菌和真菌培養(yǎng)、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、人皰疹病毒6型、JC病毒和寡克隆條帶均為陰性。

  此外,患者免疫球蛋白G指數(shù)正常,胸部X線檢查結(jié)果未見異常。腦部PET掃描顯示FDG-PET攝取沒有異常。

  基于他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)毒性的少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道,經(jīng)治醫(yī)生做出假設(shè),認(rèn)為他克莫司是導(dǎo)致腦干腦炎的罪魁禍?zhǔn)?,并將藥物改為環(huán)孢菌素。在患者住院期間,他克莫司的水平為治療劑量(6.3~9.0ng/mL)。

  患者入院后2周和6周各進(jìn)行了一次MRI隨訪復(fù)查,結(jié)果顯示腦干病變得到了逆轉(zhuǎn)(圖B、C)。6個(gè)月后,患者的神經(jīng)系統(tǒng)檢查和MRI復(fù)查均未見明顯異常。

  討論

  腦干腦炎的病因大致可分為以下幾類:

  感染性:李斯特菌、腸道病毒或單純皰疹病毒感染等;

  自身免疫性:多發(fā)性硬化、白塞??;

  腫瘤/副腫瘤性:與抗Yo抗體和抗Tr抗體相關(guān)的副腫瘤綜合征。

  一些更為罕見的病因還包括JC病毒感染、CLIPPERS綜合征、淋巴瘤、亞急性硬化性全腦炎等。

  臨床特征、腦脊液檢查和影像學(xué)檢查有助于指導(dǎo)臨床診斷和管理的初步方案。Bickerstaff腦干腦炎是一種GQ1b抗體相關(guān)綜合征,在吉蘭巴雷綜合征的MillerFisher亞型中,可能呈現(xiàn)出與本例患者類似的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征。不過,本例患者沒有發(fā)熱和其他全身癥狀,也沒有腦脊液細(xì)胞增多的表現(xiàn)。

  在尋找本例患者的潛在病因時(shí),經(jīng)治醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了他克莫司相關(guān)的腦干神經(jīng)毒性的報(bào)告。他克莫司是抑制神經(jīng)鈣蛋白磷酸酶活性和T淋巴細(xì)胞活化的免疫抑制劑,可以帶來一系列神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng),可包括輕微頭痛、震顫,嚴(yán)重者可有癇性發(fā)作、皮質(zhì)性失明和昏迷,并且這些不良反應(yīng)與他克莫司本身的劑量水平無關(guān)。

  目前,他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性的臨床發(fā)現(xiàn)已經(jīng)得到了很好的描述,然而關(guān)于神經(jīng)影像學(xué)的相關(guān)報(bào)道仍然罕見。在一項(xiàng)包括7例患者的他克莫司神經(jīng)毒性研究中,累及額葉和頂葉的共有6例,累及枕葉的有4例。他克莫司具有導(dǎo)致頂葉和枕葉損傷的傾向,這一點(diǎn)已有文獻(xiàn)記載,同時(shí)有時(shí)還會(huì)伴有可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征的臨床表現(xiàn)。

  在一項(xiàng)納入了14例他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性患者的前瞻性研究中,有5例患者出現(xiàn)腦白質(zhì)異常,1例出現(xiàn)殼核出血,8例未見明顯影像學(xué)異常。而以T2FLAIR上腦橋高信號(hào)為主要表現(xiàn)的他克莫司神經(jīng)毒性患者,既往只有5例報(bào)告,并且臨床表現(xiàn)的差異很大。由于缺乏一致的臨床或放射學(xué)表現(xiàn),他克莫司相關(guān)神經(jīng)毒性的鑒別存在挑戰(zhàn),特別是當(dāng)藥物的血清水平并沒有超出治療劑量時(shí)。

  他克莫司導(dǎo)致神經(jīng)毒性的可能機(jī)制包括延長(zhǎng)藥物暴露后的細(xì)胞毒性水腫,直接內(nèi)皮損傷引起血管收縮,以及藥物外排泵表達(dá)的抑制。他克莫司相關(guān)的神經(jīng)毒性的神經(jīng)病理學(xué)為脫髓鞘,在沒有梗死和脫髓鞘的情況下,則為內(nèi)皮損傷與白質(zhì)血管性水腫。由于尸檢結(jié)果表明,肝移植后腦橋中央髓鞘溶解的發(fā)生率高達(dá)17%,因此有人認(rèn)為,腦橋受累是一種可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征,或中央腦橋髓鞘溶解的腦干型變體。

  無論導(dǎo)致他克莫司神經(jīng)毒性的機(jī)制是什么,對(duì)于臨床醫(yī)生而言,更重要的是在患者出現(xiàn)T2FLAIR上的腦橋高信號(hào)時(shí),要將他克莫司的神經(jīng)毒性作為腦干腦炎的一種可能病因納入考慮。既往研究顯示,在97例腦干腦炎觀察性研究中,有31例的病因最終未確定。因此,明確他克莫司相關(guān)的神經(jīng)毒性在腦干腦炎的鑒別診斷中是必不可少的,確定這一點(diǎn)有助于臨床醫(yī)生早期撤藥,從而使臨床和影像學(xué)的問題得到逆轉(zhuǎn)。

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