據(jù)國外統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球骨質(zhì)疏松癥（ostoporosis，OP）患者已超過2億多人。隨著老齡化世界的到來，許多中老年人均有不同程度的骨質(zhì)疏松。絕經(jīng)期后的女性發(fā)生率約為40%，男性的發(fā)生率為15%左右。

　　骨質(zhì)疏松癥是一種內(nèi)分泌、營養(yǎng)、免疫、遺傳多種復合因素引起的代謝性疾病，因骨礦含量逐漸減少、骨強度下降、骨組織微細結(jié)構(gòu)破壞，以骨脆性增強和骨折危險度增高為特征。

　　該病可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性三大類。原發(fā)性骨質(zhì)疏松又叫做退化性骨質(zhì)疏松癥，大部分患者屬于此種類型，主要是因年齡增加所致。骨質(zhì)疏松在老年人、絕經(jīng)后婦女和惡性腫瘤患者中發(fā)生率較高。隨著骨質(zhì)疏松的發(fā)展，可導致全身性骨骼疾病，造成骨骼持續(xù)疼痛、腰背畸形和脊柱變形，還可引起椎骨及橈骨遠端骨折，因此也被稱為吞噬老年人健康的“隱形流行病”。嚴重后果是發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折（脆性骨折），即在受到輕微創(chuàng)傷或日常活動中即可發(fā)生骨折，導致病殘率和死亡率增加。

　　骨質(zhì)疏松癥已嚴重影響老年人的健康和生存質(zhì)量，也給國家醫(yī)療保障投入和廣大家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔?！?013年中國骨質(zhì)疏松骨折防治藍皮書》顯示，我國50歲以上人群中，骨質(zhì)疏松癥總患病率為15.70%。2012年統(tǒng)計年鑒數(shù)據(jù)顯示，我國目前50歲及以上的老年人口達到3.38億，這也意味著我國50歲以上的老年人口中有5000多萬的骨質(zhì)疏松患者，預計到2025年將達到1.5億多人。

　　骨質(zhì)疏松癥用藥無疑是一個巨大的市場。那么，目前我國骨質(zhì)疏松整體市場情況如何？有哪些機會？國內(nèi)企業(yè)的研發(fā)狀況如何？存在哪些問題？

　　根據(jù)中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會所出具的原發(fā)性估值疏松癥診治指南，骨質(zhì)疏松的用藥的作用機制主要分為：抑制骨吸收、促進骨形成以及二者雙重作用等3種類型。礦物質(zhì)及其補充劑（VMS）如鈣片等不在本文的討論范圍之內(nèi)。

　　市場分析

　　雙膦酸類占三分之一

　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)“中國城市公立醫(yī)院化學藥終端監(jiān)測分析系統(tǒng)”（HDM系統(tǒng)）數(shù)據(jù)，2015年國內(nèi)重點城市樣本醫(yī)院骨質(zhì)疏松治療藥物市場已達23.06億元，其中雙膦酸鹽類藥物用藥金額為6.88億元，同比上年增長1.43%。雙磷酸鹽類占據(jù)大約30%的份額。

　　雙膦酸鹽類TOP5品種分別是：唑來膦酸、伊班膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、帕米膦酸、阿侖膦酸VD3，共占據(jù)雙膦酸鹽類藥物96.68%的份額。

　　雙膦酸鹽最早的應(yīng)用是作為鈣化抑制劑，依替膦酸鈉是唯一被用作此類用途的雙膦酸鹽，用于脊髓損傷后減少異位鈣化，或加入牙膏中預防牙石。

　　雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的臨床應(yīng)用發(fā)展始于1990年代，先后經(jīng)歷了三代發(fā)展。第一代的代表性藥物是依替膦酸鈉、氯膦酸二鈉；第二代產(chǎn)品的代表性藥物是帕米膦酸鈉、伊班膦酸鈉；第三代產(chǎn)品的代表性藥物是阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸、英卡膦酸鈉。目前這幾個代表性藥物均已在國內(nèi)上市。然而，除了唑來膦酸之外，大多數(shù)于2000年左右上市的雙膦酸鹽類都面臨著專利過期的境況。

　　從藥效方面來比較，唑來膦酸與伊班膦酸是雙膦酸鹽類中最優(yōu)的，而阿侖膦酸與利塞膦酸稍劣于前兩者，這方面從銷售額的排序上也能看出來。

　　由以上信息可以看到，雙膦酸鹽類仍然是骨質(zhì)疏松用藥中最常被醫(yī)生處方的類別。

　　唑來膦酸稱霸雙膦酸鹽類

　　而在雙膦酸鹽中，唑來膦酸占據(jù)了58%左右的市場份額，在雙膦酸鹽類別中占優(yōu)。

　　Reclast/Aclasta（唑來膦酸）是諾華開發(fā)的全球第4個上市的用于治療骨質(zhì)疏松的雙膦酸鹽類藥物。該產(chǎn)品的劑型主要為靜脈注射劑，其一年一次注射的給藥頻率極大方便了患者，相關(guān)臨床試驗也證明了該藥的有效性。但是，唑來膦酸并沒有被治療指南推薦為一線用藥，此外該產(chǎn)品的銷售在美國由于其他產(chǎn)品（如阿倫磷酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉）的仿制藥上市而逐漸式微。

　　唑來膦酸最初于2001年在美國被以Zometa（4mg）的商品名批準上市，主要用于治療癌癥引起的血鈣過多。2007年，在美國以及歐洲，唑來膦酸則以商品名Reclast（5mg）被批準用于婦女絕經(jīng)之后的骨質(zhì)疏松。2008年，Reclast的適應(yīng)癥擴展到預防婦女以及男子的髖骨折。2009年，美國FDA批準Reclast用于骨質(zhì)疏松的治療，其注射頻率為每兩年一次；同年Reclast被歐洲EMA批準用于由于類固醇治療所引起的男子以及絕經(jīng)婦女的骨質(zhì)疏松癥狀。

　　4mg的注射用唑來膦酸由諾華于2004年在國內(nèi)上市，而5mg用于骨質(zhì)疏松的唑來膦酸注射液則于2009被國內(nèi)批準上市。唑來膦酸在國內(nèi)的仿制廠商有10家以上，如天晴、恒瑞等。

　　原研品絕對優(yōu)勢

　　盡管膦酸鹽類藥物的大部分專利已經(jīng)過期，然而除了少數(shù)幾個品種，外企在單品上的市場份額上占絕對優(yōu)勢。

　　唑來膦酸是雙膦酸鹽中目前唯一一個在歐美專利還未過期的品種，唑來膦酸在歐洲的專利于2021年到期，在美國的專利于2028年到期。但是，由于同類產(chǎn)品仿制藥上市的沖擊，其銷售額在國外都有不同程度的下滑，2015年相較2014年有4%的下滑。與此相對的是，唑來膦酸在國內(nèi)2015年以7%左右的增速增長。

　　從單個藥品的市場份額看，除了伊班膦酸、帕米膦酸以及骨化三醇由本土企業(yè)占優(yōu)之外，其他幾個雙膦酸鹽由外企把持絕對優(yōu)勢。例如：諾華占唑來膦酸70%以上的份額，阿倫膦酸則由默沙東占據(jù)80%以上的市場份額，氯膦酸由拜耳占據(jù)80%以上的市場份額。這種情況與國外專利到期之后相應(yīng)產(chǎn)品的市場份額大幅下滑形成較為鮮明的對比。同樣，降鈣素類中的鮭魚降鈣素，諾華依舊占據(jù)70%左右的份額，雌二醇拜耳占據(jù)98%的市場份額，替勃龍由荷蘭歐加農(nóng)占據(jù)80%以上市場份額，雷洛昔芬由禮來占據(jù)80%左右市場份額。

　　國內(nèi)研發(fā)

　　仿制乏力

　　在骨質(zhì)疏松領(lǐng)域，對于一些上市多年的品種，國內(nèi)企業(yè)仿制乏力，并沒有像腫瘤、糖尿病、抗感染疾病等得到國內(nèi)大多數(shù)藥企的重視。

　　除了雙膦酸鹽類，2000年之后在全球上市的骨質(zhì)疏松藥物有：禮來的特立帕肽（2002年）、施維亞的雷尼酸鍶（2004年）、安進的地諾單抗（2010年）。

　　特立帕肽在國內(nèi)還沒有國產(chǎn)產(chǎn)品上市，目前只有深圳翰宇和上海聯(lián)合賽爾2家公司在2014年以及2015年遞交了臨床申請。

　　雷尼酸鍶目前只有原研施維亞在國內(nèi)上市，國內(nèi)仿制申報大多是2010年之前的老3.1類，山東恒瑞在2006年便拿到了臨床批件，但10年過去了，該產(chǎn)品仍然沒有進行生產(chǎn)申報?？梢酝茰y，該產(chǎn)品的制劑以及臨床仍然有一定的難度。

　　地諾單抗是骨質(zhì)疏松領(lǐng)域的第一個生物療法，2010年該產(chǎn)品實現(xiàn)5.13億美元銷售收入，雖然地諾單抗的作用機制相比雙膦酸鹽并無新穎之處，但兩年一次的使用劑量，確實給病人帶來了更大的方便以及更好的依從性。相比其他的二線用藥，尤其是那些針對骨折風險高的病人的二線用藥，地諾單抗的有效性以及耐受性更好。但是，就是這么一款產(chǎn)品，原研方并沒有在國內(nèi)進行進口申報，也沒有任何相關(guān)生物類似物的申報。

　　至于更早之前上市的雷洛昔芬（1998年），國產(chǎn)企業(yè)中只有恒瑞上市了，而目前的6類仿制藥申報也只有重慶圣華曦在2014年進行了BE申請。

　　觀點

　　針對以上情況，筆者猜測主要有兩個原因：第一，骨質(zhì)疏松類別并非業(yè)界通常所認知的大治療領(lǐng)域，容易被廠家忽視；第二，針對一些多肽類、單抗類以及不太穩(wěn)定的化合物，國內(nèi)的企業(yè)仍然有一些技術(shù)上的障礙需要突破。

　　自主研發(fā)關(guān)注度低

　　國外目前抗骨質(zhì)疏松藥物研發(fā)臨床晚期集中的多肽、單抗類，國內(nèi)企業(yè)少有跟進；而小分子藥物巴多昔芬又面臨申報扎堆的情況。國內(nèi)對該領(lǐng)域的藥物進行自主研發(fā)的關(guān)注度低。

　　在骨質(zhì)疏松領(lǐng)域中，最近上市以及臨床后期的一些項目主要集中在：

　　輝瑞的巴多昔芬（Viviant）其靶點主要是雌激素受體；RadiusHealth開發(fā)的肽類藥物Abaloparatide（BA058SC），靶點為甲狀旁腺激素；NPS公司開發(fā)的生物類似藥Natpara(重組人甲狀旁腺激素)。

　　默沙東曾經(jīng)寄予厚望的odanacatib，是通過抑制組織蛋白酶K（cathepsinK）發(fā)揮作用，該蛋白酶在骨吸收中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這是一種全新的作用機制，本來odanacatib有希望成為該作用機制中的第一個上市的藥物，但由于根據(jù)Ⅲ期臨床試驗的數(shù)據(jù)，odanacatib增加了房顫以及中風的風險，因此默沙東在2016年9月宣布放棄odanacatib的臨床開發(fā)，從而導致這一被寄予厚望的產(chǎn)品流產(chǎn)。

　　Tarsa公司開發(fā)的降血鈣素(Ostora)，主要是一種多肽以及UCB與安進公司聯(lián)合開發(fā)的Romosozumab。Romosozumab是目前在抗骨質(zhì)疏松市場上最具有臨床吸引力的產(chǎn)品，就目前的臨床數(shù)據(jù)來看，其療效要優(yōu)于目前世面上上市的骨質(zhì)疏松用藥，且Romosozumab作用于全新的合成代謝通路，這對于有骨生成需求的病人來說非常有益。

　　上述產(chǎn)品除了巴多昔芬以及odanacatib外，均為蛋白類用藥，國內(nèi)目前還沒有相關(guān)企業(yè)進行仿制跟進。

　　巴多昔芬則由輝瑞2011年進行進口臨床申請，到目前為止，還未進行生產(chǎn)申報；但相關(guān)仿制藥的申報就有11家之多，包括齊魯制藥以及正大天晴等企業(yè)。

　　觀點

　　綜合以上信息，骨質(zhì)疏松領(lǐng)域藥物現(xiàn)在的研發(fā)方向轉(zhuǎn)向大分子項目，但國內(nèi)跟進較慢；對小分子，國內(nèi)的反應(yīng)速度較快。查詢咸達V3.2發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)還沒有一家自主研發(fā)抗骨質(zhì)疏松用藥的1類新藥進行申報，說明新藥研發(fā)企業(yè)對該領(lǐng)域缺乏關(guān)注。

　　結(jié)論

　　我國骨質(zhì)疏松藥物市場并不小，比起擁擠的糖尿病用藥、腫瘤用藥市場，骨質(zhì)疏松領(lǐng)域中更有可能培育與外企相抗衡的國內(nèi)本土研發(fā)的仿制藥。

　　但是，國內(nèi)企業(yè)對于骨質(zhì)疏松領(lǐng)域的關(guān)注方向，要么是沒有確切療效的一些中藥，要么是仿制之后可能無法打開的市場方向。

　　如果作用機理的探索不是我們的優(yōu)勢，至少可以先快速跟進國外臨床晚期具有前景的研發(fā)項目，在技術(shù)質(zhì)量保證的前提下獲得相應(yīng)的先發(fā)優(yōu)勢。

　　另外，相關(guān)的仿制藥上市后也并非高枕無憂，需要對市場深耕細作，找準國內(nèi)仿制藥的市場定位以及相應(yīng)的市場策略，在質(zhì)量等效的基礎(chǔ)上，用成本優(yōu)勢占據(jù)國內(nèi)相應(yīng)市場，才能在份額上打敗外企獨大的格局。