2月14日，默沙東官宣布將終止阿爾茲海默癥新藥Verubecestat的臨床Ⅲ期試驗(yàn)——EPOCH（protocol017）。該項(xiàng)目旨在驗(yàn)證Verubecestat藥物治療輕中度老年癡呆的療效，現(xiàn)在卻被認(rèn)定“幾乎不可能得到一個(gè)積極的臨床結(jié)果”。

　　雖然圍繞該藥物的另一個(gè)臨床項(xiàng)目仍將繼續(xù)，但是EPOCH的失敗無疑給阿爾茲海默癥（AD）領(lǐng)域再次帶來打擊。官網(wǎng)消息公布當(dāng)日，默沙東的股票就下跌了2.4%。

　　Verubecestat：昔日首個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的BACE1抑制劑

　　2016年11月2日，默沙東在Science子刊《ScienceTranslationalMedicine》發(fā)表文章揭示，其治療阿爾茲海默癥的藥物Verubecestat在動物和臨床初期試驗(yàn)中達(dá)到良好的治療預(yù)期，打響了Verubecestat在AD領(lǐng)域的名氣。

　　治療原理：

　　Verubecestat（MK-8931）屬于β位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE1）抑制劑，旨在治療輕中度和前驅(qū)癥狀性阿爾茲海默癥。

　　BACE1酶負(fù)責(zé)催化淀粉樣前體蛋白（APP）分解成β-淀粉樣蛋白。根據(jù)已有研究表明，β-淀粉樣蛋白是構(gòu)成患者大腦老年斑的主要物質(zhì)，是檢測患病程度的重要指標(biāo)之一，同時(shí)也是老年癡呆免疫療法的關(guān)鍵靶標(biāo)。而Verubecestat通過抑制BACE1酶活性，降低β-淀粉樣蛋白含量，實(shí)現(xiàn)疾病治療目的。

　　已有成績：

　　默沙東發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，Verubecestat能夠降低患病小鼠、猴子大腦和血液中β-淀粉樣蛋白的表達(dá)量。同時(shí)，在臨床Ⅰ期試驗(yàn)中，Verubecestat能夠降低患者腦脊液中β-淀粉樣蛋白含量，且表現(xiàn)出良好的安全性。

　　Verubecestat并不是阿爾茲海默癥治療領(lǐng)域研發(fā)的第一個(gè)BACE1抑制劑，但是卻是首個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的抑制劑。默沙東該項(xiàng)目科學(xué)家曾表示，Verubecestat之所以能夠表現(xiàn)喜人，主要是因?yàn)閂erubecestat的給藥劑量并不會完全抑制BACE1酶的活性。

　　至此，Verubecestat被寄予了“為淀粉樣蛋白假說提供重要依據(jù)”的厚望，或?qū)⒊蔀橹委熢缙诶夏臧V呆癥的新藥物。

　　臨床Ⅲ期項(xiàng)目：

　　針對Verubecestat臨床Ⅲ期試驗(yàn)，默沙東啟動了兩個(gè)項(xiàng)目：EPOCH（protocol017）和APECS（protocol019），共招募了3500例阿爾茲海默癥患者參與其中，受試對象將持續(xù)服用藥物18個(gè)月或者兩年時(shí)間。

　　其中，EPOCH項(xiàng)目試圖驗(yàn)證Verubecestat治療輕中度阿爾茲海默癥的有效性和安全性，通過測量患者的認(rèn)知能力進(jìn)行藥效評估。而APECS項(xiàng)目主要驗(yàn)證Verubecestat對前驅(qū)癥狀性老年癡呆癥的治療效果，通過評估受試對象的記憶能力衡量療效。

　　EPOCH項(xiàng)目被終止：“幾乎不可能得到積極的治療結(jié)果”

　　默沙東外部專家組（eDMC）對Verubecestat現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行了利弊和風(fēng)險(xiǎn)評估，認(rèn)定EPOCH項(xiàng)目“幾乎不可能取得一個(gè)積極的臨床結(jié)果”。鑒于他們的分析結(jié)果，默沙東決定終止EPOCH！

　　但是，現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)并不足以完全否定Verubecestat，他們建議，APECS項(xiàng)目繼續(xù)進(jìn)行，預(yù)計(jì)2019年2月能夠得到臨床數(shù)據(jù)。

　　默沙東研究實(shí)驗(yàn)室總裁RogerM.Perlmutter博士表示：“阿爾茲海默癥是最亟需解決的醫(yī)學(xué)難題之一，該領(lǐng)域的藥物研發(fā)一直充滿坎坷。圍繞Verubecestat展開的EPOCH項(xiàng)目曾被寄予厚望，現(xiàn)在我們很遺憾未取得理想結(jié)果，對于參與試驗(yàn)的患者及其家庭充滿了歉意。但是，我們的工作并未結(jié)束，APECS項(xiàng)目將繼續(xù)進(jìn)行，它主要治療尚未出現(xiàn)癥狀的AD高?；颊?。”

　　繼禮來之后，“淀粉樣蛋白假說”又受重創(chuàng)

　　關(guān)注阿爾茲海默癥醫(yī)藥研發(fā)的人，肯定都還記得2016年禮來AD藥物Solanezumab慘敗的事件。

　　Solanezumab是禮來研發(fā)的一款靶向淀粉樣蛋白（Aβ）的藥物，通過在Aβ蛋白聚集成斑之前對其進(jìn)行清除，從而阻止病情發(fā)展，致力于治療早中期阿爾茲海默癥。但是去年11月，禮來宣布，Solanezumab在Ⅲ期試驗(yàn)中未達(dá)到臨床終點(diǎn)，試驗(yàn)失敗。

　　“淀粉樣蛋白假說”一直是AD領(lǐng)域最為核心的假說，但是靶向淀粉樣蛋白的幾款藥物都未顯示出良好療效，讓很多人開始懷疑它的正確性。Solanezumab的失敗，再一次引發(fā)了對致病蛋白的思考。

　　不少科學(xué)家認(rèn)為：“25年前，或許是一個(gè)合理的、簡單的假設(shè)，但是現(xiàn)在一次次臨床失敗證實(shí)它是錯(cuò)誤的。”但是，很多支持者們認(rèn)為，這些藥物之所以會失敗，與其特定的工作方式有關(guān)，與淀粉樣蛋白致病本身無關(guān)。

　　其他在研藥物

　　目前，除了禮來，百健的aducanumab、羅氏的gantenerumab、羅氏/基因泰克的Crenezumab都致力于清除蛋白病斑，且均處于臨床中后期。而對于BACE抑制劑而言，除了默沙東，百健的E2609，諾華的CPN520和禮來從阿斯列康收購的AZD3293還處在研發(fā)的路上。

　　最終，到底哪家藥物能堅(jiān)持到最后？我們拭目以待。無論是誰，它的出現(xiàn)勢必將給阿爾茲海默癥致病機(jī)理帶來新的線索和依據(jù)。