新型藥物venetoclax，一種口服BCL2抑制劑，已被批準(zhǔn)單藥治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）（r/rCLL）。單藥治療時(shí)，20%的患者達(dá)到完全緩解（CR）。最近，一項(xiàng)小型非隨機(jī)性研究表明，venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗這一無(wú)化療聯(lián)合方案治療這類患者，療效史無(wú)前例。

　　在這項(xiàng)小型非隨機(jī)試驗(yàn)中，venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗治療CLL患者，CR為50%，，并且有部分患者停止該聯(lián)合方案治療后仍維持了響應(yīng)，該研究結(jié)果近日發(fā)表于LancetOncology上。

　　Venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗使86%的患者產(chǎn)生響應(yīng)，有51%的患者達(dá)到完全緩解，并且有相當(dāng)數(shù)量的響應(yīng)者骨髓最小殘留病變達(dá)到陰性，有些患者能夠中斷治療，并且停藥后仍能維持響應(yīng)。

　　研究人員表示，這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，該新型方案可使CLL患者在一定時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生深反應(yīng)，進(jìn)而減小了長(zhǎng)期治療帶來(lái)的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)。另外，該研究的通信作者JohnF.Seymou教授表示，venetoclax和利妥昔單抗這兩種藥物均能以最佳劑量治療CLL患者。

　　研究細(xì)節(jié)

　　研究人員納入49例r/rCLL或小淋巴細(xì)胞白血病患者，其中41例被分配至5組劑量遞增隊(duì)列，8例被分配至1組劑量為每日400mg的劑量擴(kuò)展隊(duì)列。先前接受過(guò)異基因或自體干細(xì)胞移植的患者以及3年內(nèi)發(fā)生不受控制的自身免疫性血細(xì)胞減少或其他惡性腫瘤的患者，均被排除在外。

　　Venetoclax給藥方案：每天一次，每周遞增劑量，直至200~600mg為止。第一組的起始劑量為50mg，但因隨后發(fā)生腫瘤溶解綜合征1例，隨后小組中的劑量降至20mg。

　　利妥昔單抗給藥方案：所有患者在達(dá)到venetoclax靶劑量的1周后開(kāi)始接受利妥昔單抗，同時(shí)也給予venetoclax治療。分6劑每月給予利妥昔單抗治療（初始劑量375mg/m2，隨后為500mg/m2）。

　　患者完成聯(lián)合治療后繼續(xù)接受了venetoclax單藥治療，直至產(chǎn)生不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展或患者在30周時(shí)符合完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。

　　安全性結(jié)果

　　該研究的主要終點(diǎn)是安全性。3例患者在開(kāi)始利妥昔單抗治療前中止了研究。

　　最常見(jiàn)的1/2級(jí)不良反應(yīng)有腹瀉、惡心和上呼吸道感染；3/4級(jí)不良反應(yīng)主要是外周血細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少；最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、惡心和上呼吸道感染。53%的患者接受了感染預(yù)防治療，16%的患者發(fā)生了3級(jí)感染，5名患者發(fā)生了腫瘤溶解綜合征。

　　研究人員表示，該聯(lián)合方案誘發(fā)的腫瘤溶解綜合征與venetoclax單藥方案無(wú)差異；venetoclax是一種強(qiáng)效藥，稍不注意很有可能導(dǎo)致機(jī)體損傷，因此在應(yīng)用時(shí)，需采用一些預(yù)防性措施如給予恰當(dāng)?shù)乃瓦€原劑，同時(shí)監(jiān)測(cè)24h患者病情及血液生化指標(biāo)也非常關(guān)鍵。

　　有效性結(jié)果

　　49例患者中，42例（86%）患者治療有效，其中25例（51%）達(dá)到完全緩解（伴或不伴骨髓緩解）?；颊邔?duì)所有靶劑量的venetoclax均可產(chǎn)生響應(yīng)。至首次應(yīng)答的中位時(shí)間為2.9個(gè)月；中位時(shí)間9.2個(gè)月后可觀察到完全緩解。

　　完成聯(lián)合治療后，患者接受了venetoclax單藥治療，中位數(shù)7個(gè)月后，11例患者達(dá)到完全緩解，14例患者達(dá)到伴或不伴骨髓緩解的完全緩解。

　　治療有效的42例患者中，67%（28/42）的患者未檢測(cè)到最小殘留病變。數(shù)據(jù)分析時(shí)，82%的患者未發(fā)生疾病進(jìn)展，2年時(shí)的中位進(jìn)展時(shí)間未達(dá)，89%的患者仍保持響應(yīng)。研究人員表示，之前研究顯示venetoclax單藥治療的完全緩解率約20%，而這個(gè)新聯(lián)合方案的完全緩解率為51%，并且最小殘留病變相關(guān)數(shù)據(jù)也是史無(wú)前例的。另外，11例患者發(fā)生了疾病進(jìn)展，其中6例達(dá)到部分緩解，而其余5例發(fā)生了Richter's轉(zhuǎn)變。

　　停止治療后，多數(shù)患者維持響應(yīng)

　　13/49例患者停止venetoclax治療后仍達(dá)到了深度響應(yīng)，并且這些患者的緩解期持續(xù)了中位10個(gè)月。研究人員表示，該聯(lián)合方案是截止目前唯一一個(gè)被證實(shí)可安全停止的方案，可減輕CLL治療所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低長(zhǎng)期治療導(dǎo)致的毒性風(fēng)險(xiǎn)。然而，研究人員稱，盡管該方案能帶來(lái)深度響應(yīng)，很多患者可達(dá)到最小殘留病變陰性，但仍需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)明確這些獲益能否延長(zhǎng)患者的生存期。

　　數(shù)年來(lái)，CLL的治療取得了明顯進(jìn)展。目前，治療r/rCLL的免疫化療方案包括布魯頓酪氨酸激酶抑制劑和PI3k-delta抑制劑——ibrutinib和idelalisib，以及CD20抗體利妥昔單抗和ofatumumab，但當(dāng)前仍有一個(gè)問(wèn)題亟需研究：哪類患者能從哪種具體藥物或方案中獲益最大？另外，venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗安全可行，這就意味著后續(xù)研究需進(jìn)一步探討venetoclax與其他更有效的抗CD20單克隆抗體聯(lián)合治療這類疾病的安全性和有效性。