10年前的塞來昔布腺瘤預(yù)防(AdenomaPreventionWithCelecoxib,APC)試驗顯示,結(jié)直腸腺瘤發(fā)展高危人群通過服用選擇性環(huán)氧化酶2(COX-2)抑制劑,可以使結(jié)直腸息肉切除術(shù)后腺瘤發(fā)生率減少38%,使進(jìn)展性腺瘤發(fā)生率減少63%。
值得注意的是,長期使用COX-2抑制劑塞來昔布存在一些安全風(fēng)險,小部分人群因潛在嚴(yán)重的心血管毒性而受到服用限制。為了找到最有可能從塞來昔布中獲益的高危群體,或許可以從COX-2代謝途徑入手,找到有效的預(yù)測標(biāo)志物。
前列腺素E2(PGE2)是脂肪酸通過環(huán)氧化酶(COX)代謝途徑產(chǎn)生的重要炎性介質(zhì),并由15-羥前列腺素脫氫酶(15-PGDH)降解。COX-2和15-PGDH的表達(dá)可能與腺瘤化學(xué)預(yù)防相關(guān)。
研究內(nèi)容
研究收集的腺瘤標(biāo)本來自APC試驗,參與者提供的標(biāo)本曾行免疫組化檢測COX-2(高vs低)和15-PGDH(表達(dá)vs無表達(dá))的表達(dá)情況。聯(lián)合這兩個指標(biāo)來評估腺瘤組織PGE2水平:
PGE2高:Cox-2低/15-PGDH表達(dá);
PGE2低:Cox-2高/15-PGDH表達(dá)、Cox-2高/15-PGDH不表達(dá)、Cox-2低/15-PGDH不表達(dá)。
以腺瘤組織中PGE2表達(dá)情況來預(yù)測塞來昔布治療的獲益,即未來腺瘤的檢出率。
主要結(jié)果
APC研究中有終點數(shù)據(jù)的參與者共1822名,其中1295(71%)例符合生物標(biāo)志物提取要求。
初始腺瘤中的COX-2和15-PGDH不能單獨作為腺瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測因子,但顯示出一定的作用:
與安慰劑相比,8%的基線COX-2高表達(dá)人群在塞來昔布治療下腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險降低63%(RR=0.37),剩下的92%基線COX-2低表達(dá)人群中塞來昔布也有一定的預(yù)防作用,但有所衰減(RR=0.64)。
與安慰劑相比,89%的參與者基線未見15-PGDH表達(dá)(理論上將導(dǎo)致PGE2累積),在塞來昔布治療下腺瘤風(fēng)險降低(RR=0.60);而基線表達(dá)陰性的11%參與者化學(xué)預(yù)防效力減弱(RR=0.73)。
將兩個指標(biāo)合并后,與安慰劑相比,基線PGE2高水平的參與者服用塞來昔布可使腺瘤檢出率下降41%(RR=0.59),而基線PGE2低水平的參與者從塞來昔布中獲益不多(RR=0.95)。
結(jié)語
免疫組化檢測癌前腺瘤中關(guān)鍵的酶表達(dá),可對化學(xué)預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)提供一定的參考信息。該研究提示PGE2可能作為一個驅(qū)動因素參與了部分結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生過程。
結(jié)直腸腺瘤的化學(xué)預(yù)防已進(jìn)入指南,成為共識。采用生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)預(yù)防可以篩選出最有可能獲益的人群,避免資源浪費。未來15-PGDH可能是最佳的備選標(biāo)志物之一,值得深入研究。
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