明年是JamesParkinson震顫麻痹文章發(fā)表200周年的紀念。而值得關(guān)注的是，2016發(fā)表的幾項研究似乎預示著帕金森?。≒D）研究走進了新的時代——大型遺傳數(shù)據(jù)集與臨床表型的定義在此時得以結(jié)合。

　　GBA突變：帕金森病最大的遺傳危險因素

　　雖然α-突觸核蛋白基因突變是首個PD單基因顯性遺傳標志的發(fā)現(xiàn)，并且LRRK2基因突變是顯性遺傳性PD最常見的原因，但PD發(fā)病的最大遺傳危險因素卻是GBA突變。GBA基因編碼p-葡萄糖腦苷脂酶，并與Gaucher病的溶酶體酶缺陷相關(guān)。2016年，一些研究已經(jīng)描述了這些PD相關(guān)基因型的表型。

　　LRRK2位點相關(guān)的基因表型變異具有特別重要的意義，因為該基因?qū)τ谏l(fā)性和家族性PD都有多種影響。LRRK2突變相關(guān)的PD與原發(fā)性PD類似，只有輕微的臨床差異。一項多中心研究表明，G2385R突變攜帶者出現(xiàn)運動癥狀波動的頻率高于G2019S突變攜帶者或原發(fā)性PD患者。G2019S突變攜帶者的UPDRSpartIII評分顯著低于原發(fā)性PD患者。G2019S和G2385R突變攜帶者的姿勢不穩(wěn)性步態(tài)障礙也較原發(fā)性PD患者更常見。

　　使用全基因組方法識別直接影響LRRK2gly2019ser外顯率遺傳變異的研究，已確認DNM3是LRRK2gly2019ser攜帶者起病年齡的修飾因子，提示DNM3表達可能是LRRK2Gly2019Ser攜帶者疾病修飾治療的靶點。

　　與原發(fā)性PD相比較，GBA突變的PD患者具有不同的臨床特點。包括發(fā)病年齡較早、認知能力下降較多，以及運動障礙進展更快等。一項大型PD患者隊列研究顯示，GBA攜帶者的生存率低于非攜帶者，且與早期癡呆的風險增加相獨立?；蜃儺愵愋蛯ΠV呆發(fā)生風險有顯著影響，與原發(fā)性PD相比較，嚴重突變攜帶者的臨床表現(xiàn)更接近于路易體癡呆的表型。

　　由PD認知遺傳學聯(lián)盟開展的另一項研究，對整個GBA編碼區(qū)和E326K多態(tài)性進行了基因突變篩查，并取得了發(fā)病患者縱向的運動和認知數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，GBA突變是PD患者出現(xiàn)更快速的認知和運動障礙進展的預測因子，且對姿勢不穩(wěn)和行走困難的影響較震顫更大，提示GBA變異可能影響這些患者臨床進展的差異。GBA基因的E326K多態(tài)性可增加認知功能障礙的風險，并使患者在工作記憶、執(zhí)行功能和視覺空間能力方面有更大的受損風險。

　　SNCA和G209A突變

　　一項值得關(guān)注的縱向研究，評估了SNCA突變與有癥狀及無癥狀的G209A突變攜帶者臨床表型之間的相關(guān)性。無癥狀攜帶者沒有表現(xiàn)出明顯的運動前期癥狀，而有癥狀攜帶者則表現(xiàn)出嗅覺障礙與快速眼動睡眠行為障礙等運動前期癥狀，且在隨訪期間有運動障礙、自主神經(jīng)功能衰竭和認知功能惡化表現(xiàn)?；颊叩姆沁\動性癥狀改變與病程有關(guān)，但與年齡無關(guān)。

　　α-突觸核蛋白：PD發(fā)病機制研究的線索

　　最近一項關(guān)于DATATOP研究受試者腦脊液分析的結(jié)果表明，在2年隨訪期內(nèi)，受試者腦脊液內(nèi)的總α-突觸核蛋白和低聚α-突觸核蛋白濃度顯著增加，而絲氨酸129濃集物中的磷酸化α-突觸核蛋白顯示出縱向減少。研究人員還注意到，寡聚α-突觸核蛋白與總α-突觸核蛋白比值變化與日益惡化的運動癥狀（特別是姿勢不穩(wěn)和行走困難為主的PD）之間存在關(guān)聯(lián)。

　　一個值得關(guān)注的假說是，病理性α-突觸核蛋白可以通過鄰近細胞和解剖相關(guān)腦區(qū)細胞間的擴散而發(fā)生細胞間傳播。因為這種傳播不僅能發(fā)生于單基因型PD，也可能見于散發(fā)病例，所以，α-突觸核蛋白正在成為了解PD發(fā)病機制的潛在重要驅(qū)動因素。

　　α-突觸核蛋白這種朊病毒樣傳播的潛在機制仍不清楚。最近一項研究推測，淋巴細胞活化基因3（LAG3）可與具有高親和力的錯誤折疊α-突觸核蛋白結(jié)合，提示病理性α-突觸核蛋白在神經(jīng)元間的傳播需要有LAG3的參與。根據(jù)這一假設，消耗LAG3或針對LAG3的抗體可顯著降低病理性α-突觸核蛋白的傳播，提示LAG3可以作為減緩PD和相關(guān)突觸核蛋白病進展策略設計時的一個新目標。

　　最近有研究報告，一個可調(diào)節(jié)α-突觸核蛋白表達的非編碼遠端增強子元件存在一種常見的PD相關(guān)風險變異，提示α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)錄異常與腦內(nèi)特定轉(zhuǎn)錄因子EMX2和NKX6-1序列的依賴性結(jié)合相關(guān)。而這項研究也定義了一種可以在遺傳變異與表型之間建立功能性聯(lián)系的實驗方法。

　　此外，控制運動和認知功能衰退速度的基因類型還可以作為有用的生物標記物，并為開發(fā)可延緩PD發(fā)病或進展的新藥提供新目標。