Ibrutinib治療慢性GVHD，療效如何？

2016-12-24 來源：醫(yī)脈通血液科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）是異基因造血干細(xì)胞移植后受者遠(yuǎn)期死亡的主要原因，一線治療原則是采用潑尼松（起始劑量1mg·kg-1·d-1），常聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurininhibitor）治療。

　　2016年12月6日，第58屆美國血液學(xué)年會（ASH）在美國圣地亞哥完美落幕。一項摘要號為AbstractLBA-3的研究表明，新型藥物ibrutinib可為停止糖皮質(zhì)激素響應(yīng)的患者帶來獲益，并且不久后將有可能成為這類患者的另一選擇。

　　慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）是異基因造血干細(xì)胞移植后受者遠(yuǎn)期死亡的主要原因，一線治療原則是采用潑尼松（起始劑量1mg·kg-1·d-1），常聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurininhibitor）治療。2016年12月6日，一項摘要號為AbstractLBA-3的研究表明，新型藥物ibrutinib可為停止糖皮質(zhì)激素響應(yīng)的患者帶來獲益，并且不久后將有可能成為這類患者的另一選擇。

　　研究作者DavidMiklos教授說，Ibrutinib為經(jīng)至少一種方案治療失敗后的cGVHD患者帶來有意義且持久的臨床響應(yīng)。

　　中位隨訪14個月，總緩解率為67%，27%的患者達(dá)到完全緩解，48%的患者達(dá)到持久性緩解，甚至有些緩解持續(xù)6個月以上。存在多重器官受累的患者可以產(chǎn)生2個以上器官的緩解，治療過程中使用了降低劑量的糖皮質(zhì)激素，生物標(biāo)記物的改變支持了該藥對慢性GVHD免疫細(xì)胞亞群的臨床影響。

　　Ibrutinib是一種口服靶向制劑，可選擇性地抑制布魯頓酪氨酸激酶（BTK），該酶是至少三種關(guān)鍵B細(xì)胞生存機(jī)制的重要介質(zhì)。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予Ibrutinib"突破性"地位用于治療兩種B細(xì)胞惡性腫瘤：復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL；既往經(jīng)過治療的患者）及Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM），最近也被批準(zhǔn)一線治療CLL。

　　基于1期試驗的初步分析結(jié)果，Ibrutinib也被授予cGVHD的突破療法認(rèn)定。另外，該藥在臨床前模型中也表現(xiàn)出積極性的結(jié)果，這就表明它可通過阻滯BTK和IL-2誘導(dǎo)型T細(xì)胞激酶來降低GVHD的嚴(yán)重程度。

　　針對潛在的發(fā)病機(jī)制

　　會議期間，研究人員報道了2期試驗的最新結(jié)果。該試驗分析了42例接受1期試驗推薦的420mg治療。

　　Miklos教授說，該試驗是在具有皮質(zhì)類甾醇依賴和皮質(zhì)類甾醇難治且經(jīng)3線以下方案治療失敗的患者中開展，并且如果患者正在使用其他免疫抑制劑，可不用停藥。

　　中位年齡為56歲，納入試驗前cGVHD的中位持續(xù)時間為13.7個月，之前接受過的治療中位數(shù)為2。接受ibrutinib治療的患者可以接受較小劑量的糖皮質(zhì)激素。中位隨訪13.9個月，2/3的患者出現(xiàn)響應(yīng)，其中21名響應(yīng)者研究期間糖皮質(zhì)激素的治療劑量小于0.15mg/kg/d，另外還有5名響應(yīng)者可停止使用糖皮質(zhì)激素。

　　25周時，臨床評估cGVHD嚴(yán)重程度的中位值從7分（n=41）降至4分（n=20），49周時降至3分（n=15）?；颊咴u估的總體cGVHD評分也相應(yīng)地降低，25周時中位值從7分（n=42）降至5分（n=18），49周時降至4分（n=14）。

　　另外，第6個月時，12（43%）名響應(yīng)者的LeecGVHD評分均有所提高。

　　36名患者存在2個以上器官受累，其中20名患者至少有2個器官產(chǎn)生了響應(yīng)；12名患者存在3個以上器官受累，其中5名患者至少有3個器官產(chǎn)生了響應(yīng)。這就表明，Ibrutinib實際上可以針對cGVHD潛在的發(fā)病機(jī)制，而不是簡單地隱藏疾病的癥狀。

　　該研究中，最常見的不良事件包括疲勞（57%）、腹瀉（36%）、肌肉痙攣（29%）、惡心（26%）和瘀斑（24%）；17名患者發(fā)生了3級以上不良事件，包括肺炎、感染性休克和發(fā)熱，2名患者出現(xiàn)了致命性不良事件（多葉性肺炎和支氣管肺曲霉?。?。該研究所報道的不良反應(yīng)與之前的ibrutinib和cGVHD研究報道的不良反應(yīng)一致。

　　12名患者繼續(xù)接受ibrutinib治療，治療持續(xù)時間為5.6~24.9個月。Miklos教授總結(jié)到，這些結(jié)果促進(jìn)了ibrutinib作為一線治療方案的隨機(jī)雙盲性試驗的開展。

　　Yi-BinAlbertChen教授表示，應(yīng)用ibrutinib治療的基本原理是基于ibrutinib的T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)和B細(xì)胞抑制活性，多項針對B細(xì)胞惡性腫瘤的試驗已經(jīng)確定了該藥的安全性。67%的總緩解率非常可觀，促進(jìn)了對該藥的進(jìn)一步研究。目前正在計劃開展一項探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合ibrutinib治療慢性GVHD的大型3期隨機(jī)試驗。

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