2016年12月18日，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）在上海隆重發(fā)布《CSCO結(jié)直腸癌診療指南》。

　　該部指南由來自我國多家醫(yī)院共18位結(jié)直腸癌領(lǐng)域的專家，歷時8個月，歷經(jīng)3次易稿，最終形成，共分為結(jié)直腸癌治療總則、結(jié)直腸癌的診斷原則、結(jié)直腸癌的治療原則、直腸癌的治療原則以及遺傳性結(jié)直腸癌的篩查和基因診斷原則共五大部分，覆蓋結(jié)直腸癌診療相關(guān)的臨床問題。

　　本版《CSCO結(jié)直腸癌診療指南》將新型多激酶抑制劑瑞戈非尼（Regorafenib）列為結(jié)直腸癌三線用藥，成為一大更新亮點(diǎn)。

　　瑞戈非尼已經(jīng)被美國FDA和歐盟EMA批準(zhǔn)作為氟尿嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康等現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的三線用藥。以中國為主的亞洲臨床研究（CONCUR）也證明了其有效性，生存期的延長較西方人群更有優(yōu)勢，目前正在CFDA審批過程中。

　　瑞戈非尼推薦劑量：160mg，每日一次，口服，4周為1周期，服藥3周，停藥1周。

　　顯而易見，CONCUR研究為推動瑞戈非尼進(jìn)入中國結(jié)直腸癌診療指南發(fā)揮了重要作用。

　　關(guān)于CONCUR研究

　　CONCUR試驗是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的三期臨床研究。研究納入來自亞洲（中國大陸、中國香港、中國臺灣、韓國和越南）的25家中心的204例患者，在三個月內(nèi)接受過標(biāo)準(zhǔn)治療疾病進(jìn)展的四期結(jié)腸或直腸癌患者按2：1隨機(jī)分為兩組，分別接受最佳支持治療加每日口服瑞戈非尼160mg或安慰劑，每4周為一用藥周期，前3周持續(xù)用藥?；颊弑仨毥邮苤辽俣€的既往轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療，其中包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康。既往治療可包括抗VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）治療或抗EGFR（表皮生長因子受體）治療但非必須。

　　患者持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展、毒性不可耐受或撤回知情同意。主要終點(diǎn)為OS。次要終點(diǎn)包括PFS、腫瘤反應(yīng)、DCR及安全性。采用分層log-rank檢驗（單側(cè)α-0.2）比較各治療組之間的生存期。

　　CONCUR試驗中，相比于安慰劑組，瑞戈非尼組患者的總生存期顯著延長[風(fēng)險比（HR）=0.55，單側(cè)P=0.00016，95%可信區(qū)間（CI）0.40-0.77]，這意味著死亡風(fēng)險降低了45%。瑞戈非尼聯(lián)合最佳支持治療（BSC）組的中位生存期為8.8個月，安慰劑聯(lián)合BSC組的中位生存期為6.3個月。此試驗同時達(dá)到關(guān)鍵的次要終點(diǎn)：與僅最佳支持治療相比，瑞戈非尼聯(lián)合BSC顯著改善無進(jìn)展生存期（PFS）（HR=0.31，單側(cè)P<0.0001，95%CI0.22-0.44）；中位無進(jìn)展生存期分別為3.2個月和1.7個月。

　　預(yù)設(shè)亞組的總生存期和無進(jìn)展生存期分析結(jié)果顯示，瑞戈非尼幾乎在所有亞組均顯示出臨床獲益的一致性。在一項探索性分析中，對既往抗EGFR和（或）抗VEGF靶向生物治療對總生存期的影響進(jìn)行評估，瑞戈非尼治療患者中，既往均未接受過抗VEGF或抗EGFR治療的患者其評估風(fēng)險比為0.31（95%CI0.19-0.53），既往接受過任意靶向抗腫瘤治療（抗VEGF，抗EGFR，或兩者皆有）的患者其評估風(fēng)險為0.78（95%CI0.51-1.19）。

　　瑞戈非尼組的疾病控制率（DCR）高于安慰劑組（51%和7%，單側(cè)P<0.0001）。

　　安全性方面結(jié)果與瑞戈非尼包括亞洲患者的其他臨床試驗已知的結(jié)果相一致。瑞戈非尼組患者出現(xiàn)的最常見的治療出現(xiàn)藥物相關(guān)性≥3級不良反應(yīng)包括有手足皮膚反應(yīng)（16％）、高血壓（11％）、黃疸（7%）、低磷酸鹽血癥（7%）、高膽紅素血癥（12％）、肝酶水平升高（ALT7％，AST6％）、高脂血癥（4%）和斑丘疹（4%）。無肝功能衰竭或胰腺炎的報道。

　　CONCUR研究結(jié)果于2016年5月13日在線發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志上。此結(jié)果再次證實了瑞戈非尼在關(guān)鍵性國際III期CORRECT試驗中較安慰劑顯著改善總生存期（OS）的臨床療效。CONCUR試驗在更廣泛的患有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的亞洲人群中評估瑞戈非尼的臨床療效，為瑞戈非尼在難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的安全性和有效性提供了另一個有力的證據(jù)。

　　關(guān)于瑞戈非尼

　　瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，通過抑制多種蛋白質(zhì)激酶，靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán)境信號傳導(dǎo)。臨床前研究中，已經(jīng)證明瑞戈非尼抑制在腫瘤新生血管（新血管生長）中起重要作用的幾種VEGF受體酪氨酸激酶。除了VEGFR1-3之外，瑞戈非尼還對包括TIE-2，RAF-1，BRAF，BRAFV600，KIT，RET，PDGFR以及FGFR在內(nèi)的癌基因和腫瘤微環(huán)境激酶具有抑制活性，它們以個體或協(xié)同的方式影響腫瘤的生長、間質(zhì)微環(huán)境的形成以及疾病進(jìn)展。

　　在歐洲，瑞戈非尼的適應(yīng)證是用于治療既往接受過治療，或不適用于現(xiàn)有治療方法的、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成年患者，以及病情進(jìn)展或不耐受伊馬替尼和舒尼替尼治療的無法手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成年患者。

　　瑞戈非尼已在美國、歐洲、日本及其他多個國家獲得批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療。瑞戈非尼也已經(jīng)在美國、日本及其他多個國家批準(zhǔn)用于胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）治療。2014年6月，拜耳獲得人用醫(yī)藥品管理歐洲委員會(CHMP)的推薦，批準(zhǔn)瑞戈非尼用于病情進(jìn)展或不耐受伊馬替尼和舒尼替尼治療的無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤成年患者。

　　研究者說

　　CONCUR研究PI李進(jìn)教授：

　　“結(jié)直腸癌在全球范圍內(nèi)以及亞洲的發(fā)病率持續(xù)增長。盡管晚期治療方法有所進(jìn)步，但對于其他治療方法的醫(yī)療需求仍然很高，特別是對于難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者。CONCUR是第二個證明瑞戈非尼能夠改善難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存期的III期試驗。”