從卵巢癌到乳腺癌，PARP抑制劑突破之心仍需檢驗

2016-12-17 來源：醫(yī)脈通腫瘤科標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：當(dāng)?shù)貢r間12月7日，研究者報告了Ⅱ期BROCADE試驗，該研究比分析了PARP抑制劑Veliparib聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療BRCA1/2突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和耐受性。

　　近期，2016年底世界乳腺癌領(lǐng)域最重要的國際會議——圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）在美國召開。PARP抑制劑已成為晚期卵巢癌的研究熱點，在BRCA1/2突變型乳腺癌中也具有良好的治療前景。

　　當(dāng)?shù)貢r間12月7日，研究者報告了Ⅱ期BROCADE試驗，該研究比分析了PARP抑制劑Veliparib聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療BRCA1/2突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和耐受性。

　　多聚腺苷二磷酸酯核糖聚合酶［poly(ADP-ribose)polymerase，PARP］通過堿基切除修復(fù)途徑對DNA復(fù)制過程出現(xiàn)的單鏈損傷進行切除修復(fù)，參與DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄并維持基因組穩(wěn)定性。

　　PARP抑制劑可阻斷DNA損傷修復(fù)，或能增強致DNA損傷性化療的臨床活性。在臨床前研究中，Veliparib增強了鉑類化療的抗腫瘤活性。

　　研究內(nèi)容

　　BROCADE是一項隨機對照Ⅱ期研究，納入的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性均存在有害BRCA1或BRCA2胚系突變，曾接受前線化療≤2種（不含鉑類）；排除接受過其他PARP抑制劑治療和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移。

　　入組290例乳腺癌患者，根據(jù)激素受體狀態(tài)、前線細(xì)胞毒化療和ECOGPS將患者分層，按照1：1：1隨機分配進三個治療組：

　　n=97，Veliparib（120mg，bid）+卡鉑（AUC6）+紫杉醇（175mg/m2）；

　　n=99，安慰劑+卡鉑+紫杉醇；

　　n=94，Veliparib（40mg，bid）+替莫唑胺（150-200mg/m2）。

　　主要終點是無進展生存，同時也評估總生存（OS）、客觀緩解率（ORR）、治療耐受性和生活質(zhì)量。

　　主要結(jié)果

　　本次SABCS大會上報告了Veliparib聯(lián)合化療組對比單純化療組的結(jié)果，兩組患者的基線數(shù)據(jù)平衡。

　　Veliparib聯(lián)合化療組的藥物暴露周期中位數(shù)為12；單純化療組為10。增加Veliparib對晚期乳腺癌患者的PFS、OS提升不明顯，僅有ORR有顯著改善。

　　在生存方面，Veliparib聯(lián)合化療組和單純化療組的PFS分別為14.1vs12.3個月（HR=0.789，p=0.231）；OS分別為28.3vs25.9個月，總生存數(shù)據(jù)還沒完全成熟。

　　在治療獲益方面，Veliparib聯(lián)合化療組和單純化療組的完全緩解率分別為5.6%（n=4）vs3.8%（n=3）；客觀緩解率分別為72.2%（n=52）vs57.5%（n=46）。

　　兩組的臨床獲益率（第18周PFS率）分別為90.7%vs80.7%，中位持續(xù)緩解時間分別為11.7vs11.1個月。

　　在安全性方面，兩治療組的不良事件（AE）發(fā)生率接近，Veliparib聯(lián)合化療組的所有等級AE發(fā)生率為100%，單純化療組也達(dá)到97.9%；嚴(yán)重AE的發(fā)生率分別為34.4%vs27.1%

　　最常見的3~4級非血液學(xué)不良事件有：腹瀉（4.3%vs7.3%）、藥物過敏（5.4%vs0）、疲勞（5.4%vs8.3%）和周圍神經(jīng)病變（7.5%vs5.2%）。

　　最常見的3~4級血液學(xué)不良事件有：貧血（17.2%vs17.7%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（8.6%vs3.1%）、白細(xì)胞減低（16.1%vs11.5%）、中性粒細(xì)胞減少（55.9%vs55.2%）和血小板減少（31.2%vs26%）。

　　結(jié)語

　　研究結(jié)果顯示，Veliparib聯(lián)合化療有改善BRCA基因突變型晚期乳腺癌患者生存（PFS、OS）的趨勢，但暫時沒有強有力的證據(jù)。在治療緩解方面，增加Veliparib得到了較好的ORR。而第三組Veliparib聯(lián)合替莫唑胺的數(shù)據(jù)雖未揭曉，但研究者表示這一組合的療效劣于卡鉑+紫杉醇的化療。

　　從安全性上看，增加PARP抑制劑并沒有使因不良事件所致治療中斷、減量的發(fā)生率增加。

　?、笃谘芯緽ROCADE3正在進行中，BRCA突變型晚期乳腺癌患者能否從Veliparib聯(lián)合化療中取得生存時間的延長，還需要堅實的臨床證據(jù)。

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