焦慮障礙(anxietydisorders)是一組常見疾病，臨床表現(xiàn)復雜，受環(huán)境因素、遺傳因素及其相互作用的影響。焦慮障礙發(fā)病機制目前仍無定論，可能與腦內(nèi)生理結(jié)構(gòu)異常（如杏仁核、海馬、下丘腦及額葉皮質(zhì)病變）或神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)神經(jīng)傳遞異常、神經(jīng)營養(yǎng)因子功能異常及某些人格特質(zhì)等相關。目前治療焦慮障礙有效的藥物為與發(fā)病機制相關的化合物，包括常用的5-HT能類藥、苯二氮？類藥等。筆者將對焦慮障礙藥物治療進展進行介紹。

　　一、焦慮障礙藥物治療的新證據(jù)

　　目前臨床常用治療焦慮障礙的藥物主要通過以杏仁核為中心的環(huán)路及其相關聯(lián)的神經(jīng)遞質(zhì)起作用而緩解焦慮癥狀，如苯二氮類藥、5-HT1A受體部分激動劑及有抗焦慮作用的抗抑郁藥。

　　1.γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）能焦慮障礙治療藥物：GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在降低杏仁核及皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路神經(jīng)元活性上起重要作用，是參與調(diào)控焦慮的關鍵神經(jīng)遞質(zhì)。GABA受體主要有3種類型，其中GABA-A是苯二氮？類藥的作用靶點。苯二氮？類藥已被使用半個世紀之久，因其抗焦慮作用強、起效快等特點被廣泛應用于臨床。20世紀80年代，苯二氮？類藥依賴、戒斷、物質(zhì)濫用等問題使其臨床應用相對謹慎，目前主要用于焦慮障礙的急性期治療或作為增效劑，盡量避免長期單藥使用。有研究顯示，苯二氮？類藥長期使用治療焦慮及相關障礙安全、有效，與抗抑郁劑或認知行為干預聯(lián)用可能獲得較為理想的治療效果。對舍曲林治療無效的社交焦慮障礙（socialanxietydisorder，SAD）患者（Liebowitz社交焦慮量表評分>50分），分別聯(lián)用氯硝西泮、文拉法辛或安慰劑治療后，患者焦慮癥狀緩解率（Liebowitz社交焦慮量表評分≤30分）分別為27%、19%、17%，且聯(lián)用氯硝西泮患者耐受性優(yōu)于文拉法辛[1-2]。而對于抗抑郁藥治療無效的SAD患者，使用苯二氮？類藥可能是較好的選擇[3]。

　　2.5-HT1A受體部分激動劑：研究顯示，與焦慮行為相關的海馬區(qū)是含突觸后5-HT1A受體最豐富的區(qū)域，5-HT1A受體部分激動劑坦度螺酮可能通過激動突觸后5-HT1A受體，抑制海馬神經(jīng)元活動而發(fā)揮抗焦慮效果[4]。推測5-HT1A受體部分激動劑可能通過激動海馬和杏仁核的突觸后5-HT1A受體，而非中縫核的突觸前受體發(fā)揮抗焦慮作用[5]。目前臨床常用的5-HT1A受體部分激動劑為丁螺環(huán)酮和坦度螺酮。該類藥物因其安全性較高，耐受性好，無停藥戒斷癥狀而受到關注，同時具有抗焦慮作用明確，無鎮(zhèn)靜、共濟失調(diào)、呼吸抑制的不良反應且對認知功能影響較小的特點。坦度螺酮應用過程中緊張、煩躁不安、疲乏、睡眠失調(diào)、腹瀉等不良反應更少見[6]。這種差異或許與5-HT1A受體親和力不同相關；但Sumiyoshi等[7]研究顯示，兩者的差異主要源于對多巴胺D2受體作用的差異，與丁螺環(huán)酮比較，坦度螺酮對多巴胺D2受體作用較弱，因此相應的不良反應較少。5-HT1A受體部分激動劑除治療焦慮障礙外，似乎也具有治療其他神經(jīng)精神疾病的潛能。因大部分抑郁癥患者海馬體積均呈縮小狀態(tài)，而5-HT1A受體部分激動劑（坦度螺酮）具有促進海馬神經(jīng)元再生的功能，因此刺激海馬神經(jīng)元再生可能發(fā)揮抗抑郁作用[8]。精神分裂癥患者杏仁核部位的5-HT1A受體結(jié)合力數(shù)值明顯低于健康志愿者，且與患者的陰性癥狀、抑郁、焦慮癥狀評分呈負相關[9]；而齊拉西酮、奎硫平、氯氮平等抗精神病藥均有5-HT1A受體部分激動作用，或許從藥理學機制來看，通過對5-HT1A受體的調(diào)節(jié)可能在精神分裂患者的治療中也有著極為重要的作用。

　　3.具有抗焦慮作用的抗抑郁藥：臨床常用的具有抗焦慮作用的5-HT能相關抗抑郁藥主要為SSRIs和SNRIs，該類藥物主要通過選擇性抑制5-HT再攝取、升高突觸間隙5-HT含量而發(fā)揮抗焦慮作用。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，30%～40%的SAD患者SSRIS治療無應答；約25%對SSRIS應答的患者，經(jīng)急性期治療后，6個月內(nèi)也會出現(xiàn)再次復發(fā)風險。McKim等[10]認為，神經(jīng)炎性因子與慢性焦慮癥相關，炎性因子水平或可體現(xiàn)藥物應答效果。Amitai等[11]研究顯示，高水平炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）與SSRIs（鹽酸氟西?。┲委煙o應答相關。SNRIS為5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑，相較于三環(huán)類抗抑郁藥和SSRIs，患者對SNRIS耐受性較好，但依然存在性功能障礙、停藥癥狀、出血風險、代謝綜合征等不良反應，即使是對SNRIS治療應答的患者，但整體痊愈率仍欠佳。SNRIs類藥度洛西汀與去甲腎上腺素、5-HT轉(zhuǎn)運體親和力較高，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺受體親和力差，或可作為焦慮障礙治療的另外一個選擇?？偟膩碚f，SSRIs、SNRIs類抗抑郁藥已在大多數(shù)焦慮癥的治療中顯效，目前尚無證據(jù)證明患者治療前的焦慮水平是否影響抗抑郁劑的療效，deVries等[12]針對56項抗抑郁劑（SSRIs、SNRIs類抗抑郁藥）短期治療焦慮障礙的臨床研究的薈萃分析顯示，與安慰劑比較，藥物治療效果并未隨患者焦慮基線水平改變，即對于不同焦慮水平的患者，抗抑郁劑均顯效。

　　二、焦慮障礙發(fā)病機制與藥物研發(fā)的探索

　　焦慮障礙發(fā)病機制及其治療藥物的研發(fā)是當前各國學者探索的課題?；诮箲]障礙核心癥狀（焦慮/恐懼），焦慮障礙發(fā)病機制研究主要集中在以杏仁核為中心的環(huán)路及其相關聯(lián)的神經(jīng)遞質(zhì)[如5-HT、GABA、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropinreleasingfactor，CRF）及去甲腎上腺素等]以及焦慮障礙關聯(lián)基因（如5-HT1A受體基因、5-HTT基因等）等。

　　1.以杏仁核為中心的環(huán)路及其相關聯(lián)的神經(jīng)遞質(zhì)：近年來神經(jīng)影像學技術在精神醫(yī)學領域的應用發(fā)展，很大程度上促進了焦慮障礙特征性神經(jīng)解剖學結(jié)構(gòu)和功能的識別。與健康志愿者比較，焦慮障礙患者背側(cè)前扣帶回灰質(zhì)體積較大；額下回（腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)）、中央后回、楔葉/楔前葉灰質(zhì)體積縮小，提示焦慮障礙患者較健康人腦部結(jié)構(gòu)存在差異[13]。大量研究證實，焦慮障礙患者主要的病理生理學變化可能與杏仁核、海馬、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的功能障礙相關[14]。杏仁核位于大腦底部邊緣系統(tǒng)，是調(diào)節(jié)動物情緒的核心區(qū)域。恐懼情緒可能通過杏仁核與調(diào)控情緒的前額葉關鍵部位（眶額葉及前扣帶回皮質(zhì)）相互連接調(diào)控，而部分恐懼行為反應由杏仁核與腦干的導水管周圍灰質(zhì)的連接所調(diào)控，確切地說，因為這些環(huán)路的過度活躍產(chǎn)生了恐懼反應[15]。有研究顯示杏仁核的激活與焦慮、情緒紊亂相關，但確切的潛在機制尚不清楚，有報道基底外側(cè)杏仁核（basolateralnucleusofamygdale，BLA）區(qū)5-HT耗竭可致恐懼增強、谷氨酸受體表達增加[16]。雖然大量研究顯示以杏仁核為中心的環(huán)路與焦慮相關，但該理論僅在動物研究中被證實，目前尚缺乏人體研究對這一理論肯定性的答案。去甲腎上腺素是對杏仁核及其投射區(qū)域信號傳遞具有重要調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)遞質(zhì)，Tanaka等[17]認為，去甲腎上腺素釋放增加與負面情緒激發(fā)密切相關，如焦慮和（或）恐懼。去甲腎上腺素作為一種主要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，對多個腦區(qū)覺醒及應激反應調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響。慢性應激條件下，下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的去甲腎上腺素活動失調(diào)，可能將機體由一個穩(wěn)態(tài)應激轉(zhuǎn)換為病理性應激。相關數(shù)據(jù)顯示，去甲腎上腺素與5-HT系統(tǒng)相互作用與焦慮相關[18]。因此，藥物靶向干預去甲腎上腺素系統(tǒng)可能用于焦慮癥狀的改善。以杏仁核為中心的神經(jīng)環(huán)路相關遞質(zhì)還有多巴胺及CRF。多巴胺系統(tǒng)的活動由前額葉皮質(zhì)（medialprefrontalcortex，mPFC）的谷氨酸能神經(jīng)元、伏核的GABA能神經(jīng)元及外側(cè)被蓋核神經(jīng)元調(diào)節(jié)，故多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)或可影響焦慮樣行為[19]。關于小鼠高架十字迷宮實驗的研究顯示，位于杏仁核的CRF受體1起著調(diào)節(jié)焦慮的作用[20]。如今，與去甲腎上腺素、DA、CRF相關的抗焦慮藥的研究正在進行中。

　　2.焦慮障礙關聯(lián)基因：隨著遺傳學研究技術的進展，學者們對焦慮障礙發(fā)病機制的研究也進行了基因?qū)用娴奶剿?。有研究顯示，5-HT1A受體基因敲除與小鼠焦慮行為相關[21]。驚恐障礙患者皮質(zhì)區(qū)5-HT1A受體水平下調(diào)，但于治療后恢復正常；社交焦慮障礙患者杏仁核、扣帶回、中縫核5-HT1A受體水平下調(diào)[22]。綜合當前重要的臨床和臨床前研究結(jié)果證實了5-HT1A受體在焦慮障礙發(fā)病機制中的核心作用[23]。另一個研究較多且與5-HT相關的基因為5-HT轉(zhuǎn)運體基因，尤其是啟動子區(qū)44bp重復序列多態(tài)性。因5-HT轉(zhuǎn)運體基因（SLC6A4）重復上游區(qū)域的遺傳多態(tài)性與應激反應、情感障礙及藥物應答的個體差異相關聯(lián)，Santangelo等[24]對狨猴研究顯示，嚴重焦慮癥狀相關的單倍型純合AC/C/G個體表現(xiàn)出劑量依賴性及焦慮治療應答；輕度焦慮相關的單倍型CT/T/C純合個體卻與之相反，該研究對于正常及異常的5-HT活動及精神疾病個體化藥物治療發(fā)展有著特殊的意義。鑒于一氧化碳合酶1基因編碼的NOS-1調(diào)節(jié)焦慮及海馬依賴性學習的作用已在嚙齒動物研究中被證實，因此Kuhn等[25]于2016年對1019名健康受試者進行了相關研究，發(fā)現(xiàn)攜帶一氧化碳合酶1基因外顯子1f-短等位基因的受試者其特質(zhì)焦慮、擔憂及抑郁得分均明顯增加。此外，Jenniches等[26]對二?；视椭久?alpha;基因敲除(agla-/-）小鼠的研究顯示，約80%的agla-/-小鼠腦內(nèi)2-花生四烯酸甘油水平明顯下降，且皮質(zhì)、杏仁核區(qū)花生四烯酸乙醇胺減少，表現(xiàn)出明顯的恐懼、絕望、焦慮等行為，提示二?；视椭久?alpha;基因敲除與負面情緒狀態(tài)相關，并增強焦慮、恐懼反應。

　　3.其他：除上述研究外，當前焦慮障礙相關的研究還包括以下幾方面：如海馬等腦區(qū)的功能障礙、BLA-mPFC通路等。2002年Grillon[27]的行為學研究已對海馬結(jié)構(gòu)與焦慮行為進行了探討。2016年Cha等[28]提出了基于海馬的焦慮/抑郁兩種疾病共同的神經(jīng)通路，納入32例廣泛性焦慮（伴或不伴抑郁）患者的研究顯示，廣泛性焦慮障礙/抑郁癥共病患者海馬CA1、CA2-3顯微結(jié)構(gòu)異常，即海馬微觀結(jié)構(gòu)的變化與威脅處理之間強烈關聯(lián)，這可能是焦慮/抑郁的一個新的神經(jīng)環(huán)路。鑒于mPFC也與焦慮行為相關，F(xiàn)elix-Ortiz等[29]對BLA及mPFC（BLA-mPFCpathway通路）共同調(diào)節(jié)焦慮行為的方式進行了探究，結(jié)果顯示，激活BLA-mPFC投射可增加焦慮樣行為，減少社會互動，而抑制這一途徑，焦慮樣行為減少和社會互動增加，即BLA-mPFC通路具有雙向調(diào)節(jié)作用，但仍需進一步的研究。

　　三、結(jié)語

　　焦慮障礙發(fā)病機制的研究已有數(shù)年，雖是百家爭鳴，但以杏仁核為中心的環(huán)路及關聯(lián)的神經(jīng)遞質(zhì)研究及焦慮障礙關聯(lián)基因研究較多。基于發(fā)病機制研發(fā)的焦慮障礙治療藥物包括苯二氮？類、5-HT1A受體部分激動劑及SSRIs、SNRIs類抗抑郁藥。理論上較為理想的抗焦慮藥物不僅對焦慮障礙顯效而且還應具有較高的安全系數(shù)、無鎮(zhèn)靜作用、不抑制呼吸等特點。當然，焦慮障礙發(fā)病機制及其治療藥物仍在研發(fā)中，尚需各國學者共同努力，探索出安全性更高、療效更好的焦慮障礙治療藥物。