2016年歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）年會(huì)將克勞德·伯納德獎(jiǎng)?lì)C給了庫(kù)柏（MarkE.Cooper）教授，以獎(jiǎng)勵(lì)其在糖尿病并發(fā)癥相關(guān)研究中做出的突出貢獻(xiàn)，同時(shí)呼吁大家共同關(guān)注包括糖尿病腎?。―iabeticKidneyDisease，DKD）在內(nèi)的糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。在我國(guó)，DKD的患病形勢(shì)不容樂(lè)觀。2016年，我國(guó)學(xué)者最新發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)關(guān)于我國(guó)慢性腎臟病（ChonicKidneyDisease，CKD）流行趨勢(shì)的調(diào)查顯示，從2011年開(kāi)始，我國(guó)糖尿病相關(guān)CKD的患病率已反超腎小球腎炎相關(guān)CKD，且兩者間的差距逐年擴(kuò)大，這一數(shù)據(jù)警示我們，加強(qiáng)DKD的防治已刻不容緩。

　　01我國(guó)DKD流行趨勢(shì)及危害

　　隨著我國(guó)糖尿病患病率的不斷攀升，DKD患者也不斷增加。2003年，我國(guó)一項(xiàng)大型回顧性分析（n=24496）表明，糖尿病并發(fā)腎臟病變的患者比例高達(dá)33.6%。而新近一項(xiàng)關(guān)于我國(guó)CKD流行趨勢(shì)的調(diào)查顯示，2010年，在CKD住院患者中，腎小球腎炎相關(guān)CKD患者比例仍大于糖尿病相關(guān)的CKD（1.01%對(duì)0.82%），但從2011年開(kāi)始，糖尿病相關(guān)CKD患者反超前者成為CKD住院患者的首位病因，且兩者之間的差異逐漸加大，2015年時(shí)兩者的比例分別為1.10%和0.75%。這一趨勢(shì)凸顯了我國(guó)糖尿病及相關(guān)腎病防治的嚴(yán)峻形勢(shì)。

　　在臨床上，DKD使血糖管理難度增加，主要表現(xiàn)為①增加胰島素抵抗等，高血糖風(fēng)險(xiǎn)增加；②降糖藥物清除減少等，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加；③糖化血紅蛋白（HbA1c）監(jiān)測(cè)受干擾，血糖監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確度降低。除此之外，DKD也是我國(guó)終末期腎?。‥ndStageRenalDisease，ESRD）的第二病因，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，加強(qiáng)DKD防治極為重要。

　　02揭秘DKD及其發(fā)病機(jī)制

　　對(duì)于DKD的防治，機(jī)制研究給予了我們諸多提示。

　　Cooper教授在克勞德·伯納德獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)演說(shuō)報(bào)告中提出糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的重要機(jī)制主要表現(xiàn)為代謝和血流動(dòng)力學(xué)異常及其兩者間相互作用所產(chǎn)生的后果。他以DKD為例進(jìn)行了闡述。

　　Cooper教授指出，晚期糖基化終末產(chǎn)物（AdvancedGlycationEndproducts，AGE）是蛋白質(zhì)在高血糖環(huán)境中經(jīng)糖基化形成的產(chǎn)物，屬于活性二羰基化合物，可改變蛋白質(zhì)的表面電荷、結(jié)構(gòu)、功能和親和力，觸發(fā)信號(hào)通路，產(chǎn)生活性氧自由基（ReactiveOxygenSpecies，ROS）等，進(jìn)而誘導(dǎo)DKD的發(fā)生。事實(shí)上，除高血糖外，血糖波動(dòng)也是導(dǎo)致AGE升高的另一主要代謝因素。這提示，早期良好的血糖控制、減少血糖波動(dòng)是避免腎臟損傷減少糖尿病腎臟并發(fā)癥的關(guān)鍵之一。

　　高血糖是DKD發(fā)展的必要條件而非唯一條件，氧化應(yīng)激亦被認(rèn)為是導(dǎo)致DKD發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在Cooper教授的報(bào)告中也提到，高血糖狀態(tài)下，可有多種途徑如AGE增加導(dǎo)致ROS生成增加。而ROS的過(guò)度產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，造成內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致DKD的發(fā)生。除氧化應(yīng)激外，糖尿病腎臟病變發(fā)生之前即可能存在的血流動(dòng)力學(xué)異常同樣也可直接造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)腎臟并發(fā)癥的發(fā)生。

　　鑒于此，除早期良好的血糖控制外，如能在DKD發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——氧化應(yīng)激方面進(jìn)行有效干預(yù)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，或可使患者更多獲益。

　　03從DKD防治需求看降糖治療選擇優(yōu)化

　　毋庸置疑，良好的血糖控制是DKD防治的基石，如能在此基礎(chǔ)上，有效改善氧化應(yīng)激及內(nèi)皮細(xì)胞功能等則可“錦上添花”，優(yōu)化降糖治療策略。

　　磺脲類藥物是臨床上使用最早及最廣泛的口服降糖藥物，格列齊特為其代表藥物之一。包括ADVANCE、EASYDia等研究在內(nèi)的多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了格列齊特強(qiáng)效平穩(wěn)降糖、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、不增加體重等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，ADVANCE及ADVANCE-ON研究還進(jìn)一步證實(shí)了2型糖尿病患者應(yīng)用格列齊特在腎臟方面的顯著獲益。

　　ADVANCE研究被認(rèn)為是糖尿病領(lǐng)域的里程碑式研究，其在較廣泛的人群中證實(shí)了應(yīng)用以格列齊特為基礎(chǔ)的降糖方案進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制可為2型糖尿病患者帶來(lái)顯著的腎臟獲益。研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，以格列齊特為基礎(chǔ)的強(qiáng)化治療不僅可長(zhǎng)期平穩(wěn)降糖達(dá)標(biāo)5.5年（強(qiáng)化治療組81%患者HbA1c≤7.0%，65%患者HbA1c≤6.5%），還可顯著降低主要復(fù)合大血管及微血管事件風(fēng)險(xiǎn)10%（P=0.013），而這一降低主要?dú)w功于大量蛋白尿減少（30%，P＜0.001）帶來(lái)的新發(fā)或惡化腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)的下降（21%，P=0.006）。亞組分析（KidneyInt2013，83：517）進(jìn)一步表明，無(wú)論患者HbA1c水平、腎功能及蛋白尿水平如何，以格列齊特為基礎(chǔ)的強(qiáng)化治療均可顯著降低ESRD風(fēng)險(xiǎn)65%、新發(fā)微量白蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)9%及新發(fā)大量蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)30%。

　　ADVANCE-ON研究則在ADVANCE研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)了格列齊特為基礎(chǔ)的強(qiáng)化方案的長(zhǎng)期腎臟獲益。隨訪10年后，強(qiáng)化治療組ESRD風(fēng)險(xiǎn)仍較標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著降低46%）。亞組分析（DiabetesCare2016，39：694）顯示，CKD1/2期（HR=0.34，P=0.01）的患者在ESRD風(fēng)險(xiǎn)降低方面的獲益更大，這提示，越早應(yīng)用以格列齊特為基礎(chǔ)的強(qiáng)化方案可能帶來(lái)更多獲益。

　　除隨機(jī)對(duì)照研究外，真實(shí)世界研究同樣證實(shí)了格列齊特降糖治療的腎臟獲益。韓國(guó)一項(xiàng)觀察性研究（DiabetesMetab2015，41：208）納入4486例2型糖尿病患者，中位隨訪4.8年的結(jié)果顯示，在血糖同樣得到良好控制（HbA1c＜7%）的情況下，與格列美脲相比，格列齊特可顯著降低患者的ESRD和肌酐加倍風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。此外，在腎功能較好[腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）≥60ml（/min·1.73m2）]及老年患者中，格列齊特也表現(xiàn)出了較格列美脲更好的腎臟獲益，其能更有效地延緩腎臟疾病進(jìn)展。

　　格列齊特之所以能帶來(lái)長(zhǎng)期的腎臟獲益，事實(shí)上與這一藥物自身的特點(diǎn)密切相關(guān)。①格列齊特具有與胰腺β細(xì)胞受體（SUR1）高可逆性結(jié)合的獨(dú)特特性，可有效恢復(fù)第一時(shí)相胰島素分泌，強(qiáng)效降糖；②格列齊特具有獨(dú)特的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，能夠接受自由基的電子并發(fā)生構(gòu)象變化，使自由基形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，從而清除自由基，這使得格列齊特具有抗氧化應(yīng)激的功效。研究表明，格列齊特的抗氧化能力優(yōu)于其他磺脲類（格列本脲、格列美脲、格列吡嗪或甲苯磺丁脲），同時(shí)可顯著改善新診斷2型糖尿病患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能。

　　綜上所述，磺脲類藥物格列齊特具有強(qiáng)效降糖及顯著的抗氧化應(yīng)激和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，對(duì)應(yīng)DKD發(fā)病機(jī)制，是2型糖尿病患者良好治療選擇。

　　流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)糖尿病患病率已達(dá)11.6%，糖尿病及其并發(fā)癥防治是臨床醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。機(jī)制研究顯示，早期良好的血糖控制、改善氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能可為糖尿病患者帶來(lái)確切的腎臟獲益。而磺脲類藥物格列齊特因具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，在強(qiáng)效平穩(wěn)降糖的同時(shí)，兼具抗氧化應(yīng)激及改善內(nèi)皮功能的作用，與上述糖尿病腎臟獲益的需求相契合，是2型糖尿病患者良好治療選擇。