昨天，基因治療公司VoyagerTherapeutics宣布正在進(jìn)行的針對(duì)晚期帕金森病患者的1b期臨床試驗(yàn)，在6個(gè)月和12個(gè)月隨訪中獲得陽(yáng)性結(jié)果。來(lái)自該試驗(yàn)的第1組和第2組的中期數(shù)據(jù)表明，在研新藥VY-AADC01良好耐受的；通過(guò)精確的MRI引導(dǎo)遞送的、劑量遞增的該治療手段增大了殼核（putamen）的覆蓋程度、增加了AADC酶活性并且增強(qiáng)了對(duì)左旋多巴的反應(yīng)，最終在臨床上有意義地改善了患者運(yùn)動(dòng)功能的各種測(cè)量參數(shù)。這在較高劑量下的第2組中尤其明顯。上述這些良好效應(yīng)在一些患者長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪期間得到了維持性改善。

　　帕金森病是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，在美國(guó)約有70萬(wàn)患者，全世界病人約有700萬(wàn)至1000萬(wàn)例。據(jù)估計(jì)，高達(dá)15％的帕金森病患者群體（在美國(guó)該數(shù)量約為100萬(wàn)）具有左旋多巴難治或無(wú)良好控制的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。雖然在大多數(shù)患者中帕金森病的根本原因是未知的，但該疾病的運(yùn)動(dòng)癥狀來(lái)自產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的中腦神經(jīng)元的損失。大腦這一特定區(qū)域中多巴胺水平的下降導(dǎo)致與帕金森病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)癥狀，包括震顫、運(yùn)動(dòng)緩慢或運(yùn)動(dòng)喪失、僵硬和姿勢(shì)不穩(wěn)定。該疾病晚期階段的運(yùn)動(dòng)癥狀包括摔倒、步態(tài)僵直、言語(yǔ)和吞咽困難，患者通常需要護(hù)理人員的日常協(xié)助。

　　目前沒(méi)有有效減緩或逆轉(zhuǎn)帕金森病進(jìn)展的療法。左旋多巴仍然是護(hù)理治療的標(biāo)準(zhǔn)，它對(duì)癥狀控制的有益效果已經(jīng)在40多年前被發(fā)現(xiàn)?；颊咄ǔＴ诩膊〉脑缙陔A段使用口服型左旋多巴可取得良好控制，但隨著疾病進(jìn)展而變得對(duì)該治療方案的反應(yīng)程度較低。

　　帕金森病的退行性運(yùn)動(dòng)癥狀主要是由于黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的死亡。黑質(zhì)是將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺的中腦區(qū)域的一部分，這一轉(zhuǎn)化過(guò)程是由芳香族L-氨基酸脫羧酶（AADC）催化的單一生化步驟。黑質(zhì)中的神經(jīng)元將多巴胺釋放到多巴胺受體所在的殼核（putamen）中。在晚期帕金森病中，黑質(zhì)中的神經(jīng)元退化并且AADC酶在殼核中顯著減少，這便限制了大腦將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺的能力。

　　VY-AADC01是Voyager的創(chuàng)新型基因治療載體，主要含有編碼AADC酶的基因。它包括了腺相關(guān)病毒-2衣殼和巨細(xì)胞病毒啟動(dòng)子來(lái)驅(qū)動(dòng)AADC基因表達(dá)，旨在將AADC基因直接遞送到多巴胺受體所處的殼核中，于是繞過(guò)黑質(zhì)神經(jīng)元，并使殼核的神經(jīng)元表達(dá)AADC酶以有效將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺。因此，VY-AADC01的方法原理具有持續(xù)增強(qiáng)左旋多巴向多巴胺的轉(zhuǎn)化潛力，并且可在單次施用后提供運(yùn)動(dòng)癥狀臨床意義上的改善。

　　這個(gè)1b期、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)招募了20多名患有晚期帕金森病和致殘運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的患者，施用了VY-AADC01單次治療。該試驗(yàn)的主要目的是評(píng)估在大腦殼核區(qū)域中遞升劑量VY-AADC01的安全性和外科覆蓋程度，所述殼核區(qū)域是帕金森病中與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的腦區(qū)域。試驗(yàn)的次要目的包括使用[18F]氟多巴（或18F-DOPA）標(biāo)記的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）測(cè)量來(lái)評(píng)估殼核中AADC的表達(dá)和活性。此外，通過(guò)左旋多巴的受控靜脈內(nèi)輸注，可以測(cè)量左旋多巴和相關(guān)藥物的每日需要來(lái)確定針對(duì)左旋多巴的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)變化。其他運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估的次要目標(biāo)包括統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）和患者完成（Hauser）的日志測(cè)量。UPDRS是帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)臨床評(píng)定量表。

　　“在第2組中隨訪12個(gè)月時(shí)，VY-AADC01治療促進(jìn)了無(wú)藥UPDRS-III指標(biāo)上14點(diǎn)或44％幅度的改善，用藥UPDRS-III指標(biāo)上有9點(diǎn)或55％的改善，“VoyagerTherapeutics的臨床開(kāi)發(fā)副總裁BernardRavina博士說(shuō)道“非常重要的是，這些運(yùn)動(dòng)功能的改善在第2組維持了12個(gè)月，這是引人注目的發(fā)現(xiàn)并且與VY-AADC01的作用機(jī)制相吻合。該試驗(yàn)的劑量遞增部分將繼續(xù)，我們計(jì)劃在2017年初完成第3組（更高劑量組）入組，報(bào)告該隊(duì)列的6個(gè)月數(shù)據(jù)，以及2017年中期將報(bào)告第1組和第2組的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。”