研究者報告，一種臨床研究性雌激素樣化合物可誘導(dǎo)體外少突膠質(zhì)細胞的分化，并上調(diào)少突膠質(zhì)產(chǎn)生基因，使其成為一種可能治療多發(fā)性硬化（MS）的髓鞘再生療法。

　　NDC-1308誘導(dǎo)OPC分化能力最強

　　StevenNye和JamesYarger（Wis.-based公司）表示，在被研究的幾個化合物中，NDC-1308誘導(dǎo)體外少突膠質(zhì)細胞祖細胞（OPC）分化的能力最強。研究者在神經(jīng)科學(xué)協(xié)會（SfN）會議上報告，這種化合物還伴有少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生常見相關(guān)基因的表達。

　　“NDC-1308是一種核受體激動劑，可上調(diào)OPC分化和髓鞘形成的關(guān)鍵基因。我們從細胞水平研究作用機制時發(fā)現(xiàn)它能夠激活少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，即髓鞘再生的自然過程。NDC-1308通過上調(diào)關(guān)鍵基因來激活這一過程，并誘導(dǎo)OPCs分化。”

　　研究者對于研發(fā)髓鞘再生療法治療MS一直很感興趣。這一領(lǐng)域最主要的一種藥物是Biogen公司的opicinumab（anti-Lingo-1），但這種藥物在SYNERGYII期研究中失敗，結(jié)果在2016年歐洲多發(fā)性硬化治療和研究委員會大會上公布。在2015年美國神經(jīng)學(xué)會會議報告RENEW試驗的陽性結(jié)果后人們對此充滿希望，但Biogen研究者又遺憾地回到出發(fā)點。

　　一種雌二醇類似物

　　Nye表示，NDC-1308采取一種不同于單克隆抗體策略的方法，并靶向誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，因為這些成熟細胞能夠恢復(fù)受損的髓鞘。這種化合物是一種雌二醇類似物，可減少多余的雌激素作用。“這類似于停車。Anti-lingo治療除去了駐車制動器，但我們的策略踩住油門并啟動髓鞘再生過程。”

　　在2015年SfN會議上，研究小組報告在cuprizone脫髓鞘小鼠模型中NDC-1308能夠誘發(fā)髓鞘再生。今年，該團隊在體外試驗中對NDC-1308如何修復(fù)脫髓鞘軸突進行觀察。

　　他們表示，這種化合物可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠少突膠質(zhì)細胞祖細胞成為成熟少突膠質(zhì)細胞，這在單獨使用雌二醇或雌三醇中不會發(fā)生。

　　利用實時qPCR分析，該藥物還可上調(diào)幾個與少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生和髓鞘再生相關(guān)基因，包括OLIG2、DNER、MOG和MBP。這種藥物還會被小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織快速吸收。

　　研究者發(fā)現(xiàn)，在另一個cuprizone小鼠模型中，這種藥物也可誘導(dǎo)髓鞘再生，而且這些動物顯示有功能改善，前肢握力顯著強于未治療動物。

　　由于已知雌二醇治療會快速且顯著增加子宮重量，因此研究者在小鼠子宮增重試驗中對擬雌激素活性的潛在安全性問題進行評估，但事實證明并非如此。

　　研究者還發(fā)現(xiàn)，在NDC-1308治療長達6周后少突膠質(zhì)細胞祖細胞庫仍相對完整，表明它能作為維持少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的再生源。

　　前景廣闊的髓鞘再生療法

　　研究者總結(jié)道，NDC-1308可能是一種first-in-class髓鞘再生療法，擁有許多有效治療繼發(fā)進展型和復(fù)發(fā)緩解型MS所需的重要特性。

　　“我們當(dāng)前計劃在2017年進行大型的動物毒理學(xué)和安全性研究，那時我們也打算向FDA提交我們試驗性新藥的申請。之后在2018年啟動I期first-in-man研究。我們還計劃在2019年啟動IIa研究，這將是顯示藥物療效的初步證據(jù)。”

　　當(dāng)被問及MS未來療法是否仍是髓鞘再生療法，Nye肯定了這一策略，并表示公司希望為MS患者帶來功能治愈，尤其是進展型MS患者。