靶向新藥層出不窮，為惡性腫瘤患者帶來(lái)了新的希望。然而，新型藥物方案改善預(yù)后的同時(shí)，也帶來(lái)了諸多問題。本文將強(qiáng)調(diào)在未來(lái)幾年需要關(guān)注的幾個(gè)關(guān)鍵問題。如果我們真的能挖掘出這些藥物的潛力，那么治愈血液學(xué)惡性腫瘤將指日可待。

　　文章回顧了近年來(lái)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的新型藥物，包括依魯替尼、idelalisib、venetoclax、奧法木單抗和obinutuzumab。這些藥物具有革命性的臨床活性，徹底改變了特別是高風(fēng)險(xiǎn)患者的治療前景。然而，雖然這些藥物令人興奮，但仍存在很多問題。本文將強(qiáng)調(diào)在未來(lái)幾年需要關(guān)注的幾個(gè)關(guān)鍵問題。如果我們真的能挖掘出這些藥物的潛力，那么治愈CLL將指日可待。

　　Jeyakuma和O’Brien注意到，這些藥物耐受性很好，并且血液學(xué)毒性遠(yuǎn)低于化學(xué)免疫療法。然而，每一種藥物都有它獨(dú)特的毒性，并且可能會(huì)帶來(lái)很多問題，尤其是對(duì)于老年患者。

　　比如，依魯替尼的臨床試驗(yàn)納入了相對(duì)年輕且合并癥較少的CLL患者，這種情況下中斷率僅約10%，而有關(guān)機(jī)構(gòu)報(bào)道中斷率與年齡具有明顯的相關(guān)性，70~80歲的患者中斷率約30%，80歲以上的患者約70%。CLL診斷時(shí)的中位年齡為72歲，因此大多數(shù)患者在治療時(shí)年齡都超過(guò)了70歲，并且這些機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)也表明這部分患者對(duì)依魯替尼的耐受性明顯差于臨床試驗(yàn)中所觀察到的耐受性。研究人員對(duì)非試驗(yàn)性依魯替尼治療后的患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明，引起治療中斷的主要原因有房顫、感染、血液學(xué)毒性、出血和肺炎。不良反應(yīng)所致的idelalisib中斷率更高，最近復(fù)發(fā)性CLL的兩項(xiàng)試驗(yàn)的整合分析顯示為52%。雖然新一代抑制劑可能會(huì)降低這些毒性，但仍需更深入地了解風(fēng)險(xiǎn)因素以及治療策略，從而能確?；颊呓邮芨侠淼闹委煛?/p>

　　另一個(gè)關(guān)鍵問題就是，ibrutinib一線治療后患者可能會(huì)復(fù)發(fā)，而且一旦復(fù)發(fā)，現(xiàn)有的挽救方案又非常有限。正如Jeyakuma和O’Brien教授所說(shuō)，復(fù)發(fā)或難治性患者經(jīng)ibrutinib治療發(fā)生疾病進(jìn)展后，生存預(yù)后極其不佳，并且目前關(guān)于一線治療后復(fù)發(fā)的數(shù)據(jù)也少之甚少。文中所引用的這項(xiàng)分析是目前唯一一個(gè)可獲得的分析，但只納入了23例經(jīng)1線或2線治療的患者，中位隨訪5~9個(gè)月?，F(xiàn)存數(shù)據(jù)的不足使醫(yī)學(xué)人員很難確定使用該藥作為一線方案。

　　在當(dāng)今這個(gè)新興的激酶抑制劑時(shí)代，很多數(shù)據(jù)尚不成熟，報(bào)道的絕大多數(shù)研究隨訪期不超過(guò)2年；對(duì)接受ibrutinib治療的患者，最長(zhǎng)的一次隨訪為36個(gè)月。因此，從有效性和安全性出發(fā)，在將來(lái)患者能否接受更長(zhǎng)時(shí)間的ibrutinib治療，仍然未知。多數(shù)患者不能達(dá)到完全緩解，并且最終很有可能復(fù)發(fā)。另外，若患者剛開始表現(xiàn)出疾病進(jìn)展時(shí)就停用ibrutinib，那么患者極有可能迅速發(fā)作，而這種疾病發(fā)作可能會(huì)導(dǎo)致ibrutinib耐藥，進(jìn)而使復(fù)發(fā)更具侵襲性。

　　目前，治療這種情況的有效方案的相關(guān)數(shù)據(jù)還不充分；只有venetoclax產(chǎn)生了一個(gè)相對(duì)可接受的響應(yīng)率，但響應(yīng)的深度和持續(xù)時(shí)間還不清楚。化療免疫方案能否有效挽救ibrutinib一線治療后復(fù)發(fā)的患者，也完全未知。因此，由上述原因可見，在廣泛應(yīng)用ibrutinib一線治療這類患者之前，仍需要更多的數(shù)據(jù)加以支持。

　　這種侵襲性復(fù)發(fā)在接受單藥持續(xù)治療的患者中最為嚴(yán)重，隨著時(shí)間的推移，抗藥克隆風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)更大。降低這一抗藥克隆風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)明顯措施就是采用聯(lián)合方案。聯(lián)合方案可以產(chǎn)生更深層次的緩解，并抑制耐藥。同時(shí)，更深層次的緩解將有利于中斷治療，尤其會(huì)使接受一線治療的患者獲益。中斷治療能夠節(jié)省醫(yī)療開支，也能夠減小耐藥風(fēng)險(xiǎn)和最終的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。但迄今為止，沒有研究在設(shè)計(jì)的時(shí)候會(huì)計(jì)劃中斷激酶抑制劑的治療，所以這些問題仍然沒有答案。

　　因此，當(dāng)前時(shí)代似乎是一個(gè)十字路口。靶向藥物方案是目前流行的治療模式，但這種模式也帶來(lái)了耐藥風(fēng)險(xiǎn)；另外，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，一線藥物治療后，響應(yīng)時(shí)間可能也較有限。由于缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)以及復(fù)發(fā)患者挽救方案不足，如果應(yīng)用單獨(dú)的ibrutinib作為一線治療，將會(huì)給總體預(yù)后帶來(lái)很大風(fēng)險(xiǎn)。雖然，帶來(lái)長(zhǎng)期緩解的單一靶向藥物可能適用于低危的老年患者，但對(duì)于那些較年輕或存在高危疾病的患者而言，仍需進(jìn)一步開展試驗(yàn)。

　　值得一提的是，對(duì)于IgHV突變的年輕患者，三項(xiàng)不同的研究表明，氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗的聯(lián)合方案帶來(lái)了長(zhǎng)期的無(wú)病和無(wú)治療生存，為達(dá)到更好的預(yù)后提供了基礎(chǔ)；對(duì)于IgHV未突變的患者，可以更換為新型聯(lián)合方案，比如布魯頓激酶抑制劑和B細(xì)胞淋巴瘤2抑制劑，聯(lián)合抗CD20抗體；目前這些試驗(yàn)剛剛開始。在未來(lái)，仍然有很多工作要做，致力于明確一個(gè)最佳的個(gè)性化方案，使CLL患者達(dá)到更長(zhǎng)期的緩解，甚至最終痊愈——當(dāng)然，必須考慮個(gè)體及其他患者的疾病風(fēng)險(xiǎn)。