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Nature:尼古丁受體結(jié)構(gòu)首次揭曉,有望帶來戒煙新藥

摘要:研究人員可以詳細地勾畫出它與尼古丁相結(jié)合的部位,識別尼古丁的機制和與尼古丁結(jié)合對離子通道通透性的影響等作用機理。

  日前,美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的研究人員在尼古丁成癮研究方面取得重大突破。他們第一次解析出介導尼古丁成癮的蛋白受體的三維晶體結(jié)構(gòu)。該突破不僅對了解尼古丁與其受體的結(jié)合過程以及對受體結(jié)構(gòu)的影響提供了重要信息,還有望幫助改善尼古丁成癮以及這一受體相關(guān)的其它疾病(包括癲癇、精神病和老年癡呆癥)的療法。

  雖然煙草的健康危害已經(jīng)廣為人知,但是煙草使用仍然每年會在世界范圍內(nèi)造成600萬人死亡。大多數(shù)吸煙者并不是不知道吸煙的危害,但是其中很多人的煙癮屢戒不止,主要原因是煙草中的尼古丁有很強的讓人成癮的作用。目前市場上的戒煙藥,包括尼古丁貼片和尼古丁口香糖,在治療尼古丁成癮方面的效果參次不齊。如果能找到一種有效的尼古丁成癮療法,那么將無疑對社會總體的健康水平產(chǎn)生重大的影響。

  在這項發(fā)布在《Nature》的研究中,西南醫(yī)學中心的研究人員將他們的研究重點放在稱為a4b2的尼古丁受體上。它是人類大腦中媒介尼古丁作用的主要受體,是一種由尼古丁控制的離子通道。當尼古丁與a4b2受體相結(jié)合后,會導致離子通道開放,從而激活表達這些受體的大腦神經(jīng)細胞。這個過程能夠增強記憶力和專注力,改善大腦的認知功能,但是同時也讓人高度上癮。

  多年來,很多研究團隊都試圖解析a4b2受體的晶體結(jié)構(gòu),但是找不到方法能讓這個受體蛋白形成結(jié)晶。西南醫(yī)學中心的研究團隊摒棄了之前從電鰻的發(fā)電器官提取蛋白結(jié)晶的方法,將a4b2受體通過病毒轉(zhuǎn)染在人類細胞系中大量表達,然后提純結(jié)晶。在嘗試過上千種結(jié)晶條件組合之后,他們終于成功結(jié)出了晶體,并且解析出a4b2受體與尼古丁結(jié)合時的晶體結(jié)構(gòu)。

  通過對a4b2受體晶體結(jié)構(gòu)的分析,研究人員可以詳細地勾畫出它與尼古丁相結(jié)合的部位,識別尼古丁的機制和與尼古丁結(jié)合對離子通道通透性的影響等作用機理。這些知識將有助于科學家們找出有價值的靶點來開發(fā)藥物治療尼古丁的上癮功能。

  “這需要一個很大的研發(fā)團隊和一個制藥公司來研究這個蛋白并且開發(fā)藥物,但是我認為我們的研究結(jié)果是實現(xiàn)這一目標的第一塊重要的基石,”文章的通訊作者,西南醫(yī)學中心的神經(jīng)科學與生物物理教授RyanHibbs博士說。

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