“魏則西事件”后,細(xì)胞免疫治療被限定為只能開展臨床研究,不得進(jìn)行臨床應(yīng)用。對于已經(jīng)有大量資金和技術(shù)布局的企業(yè)和機(jī)構(gòu)而言,大家更關(guān)心的是,如何在規(guī)范監(jiān)管的同時,實(shí)現(xiàn)整個行業(yè)的發(fā)展。
近日在接受采訪時,上海吉凱基因科技有限公司總經(jīng)理余學(xué)軍表示,目前是規(guī)范我國細(xì)胞治療監(jiān)管的最好時機(jī),也是行業(yè)健康發(fā)展重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
吉凱基因是國內(nèi)最大的疾病診療關(guān)鍵基因研究服務(wù)供應(yīng)商,2013年9月開始布局以CAR-T為主的腫瘤免疫治療。今年初獲得1億元人民幣的B輪融資。
博生吉醫(yī)藥科技(蘇州)有限公司董事長楊林也表示,細(xì)胞免疫治療的臨床試驗(yàn)申報(bào)、臨床研究規(guī)范、臨床應(yīng)用準(zhǔn)入等監(jiān)管細(xì)則均未出臺,短期內(nèi)對部分技術(shù)型公司有所沖擊,但長期是利好。
博生吉的主要業(yè)務(wù)為開發(fā)細(xì)胞治療技術(shù)(CAR-T、CAR-NK、aAPCCTL和aAPCNK技術(shù))和抗體靶向藥物。安科生物(300009.SZ)持有博生吉20%股份。
CAR-T的未來
靶向藥物的廣泛應(yīng)用及細(xì)胞免疫治療技術(shù)的發(fā)展,推動癌癥進(jìn)入“精準(zhǔn)治療”時代。目前,全球癌癥免疫治療主要包括三類:針對新抗原的特異性T細(xì)胞治療,在國際上已經(jīng)開展了大量臨床試驗(yàn),針對PD1及CTLA-4的抗體已被批準(zhǔn)上市;以基因修飾為核心的CAR-T、TCR-T免疫細(xì)胞治療;免疫檢查點(diǎn)抗體治療。
其中,以CAR-T為代表的細(xì)胞免疫治療,是業(yè)界非??春玫哪[瘤治療技術(shù),國內(nèi)也有不少企業(yè)布局。
CAR-T,全稱是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy,即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。具體來說,就是把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過生物技術(shù)改造,令其識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原,然后把這些細(xì)胞輸回給病人,達(dá)到識別、殺死癌細(xì)胞的效果。
科技部《國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(慢病)》及2017年科技部《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”重點(diǎn)專項(xiàng)》,都明確將基因修飾細(xì)胞免疫治療列為個性化腫瘤治療重點(diǎn)專項(xiàng)進(jìn)行研究。
長海醫(yī)院血液內(nèi)科主任楊建民表示,他目前關(guān)注細(xì)胞免疫治療,關(guān)注嵌合抗原受體技術(shù),這應(yīng)該是未來10年治療包括白血病在內(nèi)的腫瘤性疾病的新手段,腫瘤患者的存活率會有顯著提高。楊建民是我國最早開始接觸CAR-T細(xì)胞免疫療法的臨床醫(yī)生之一。
目前上海長海醫(yī)院與吉凱基因共同開展CD19-CART細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)白血病的臨床研究。數(shù)據(jù)顯示,已經(jīng)治療的14例患者都得到了不同的控制,其中12例患者完全緩解(CR),2例癥狀穩(wěn)定(SD),至今無一例病人出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡。
作為一種個性化治療方案,CAR-T療法需要解決安全性和有效性的問題,首要的就是安全性。因此需要選擇合適的病例,也需要根據(jù)不同的病例和患者的治療反應(yīng)采取不同的治療策略,而且每一例患者的CART細(xì)胞都要經(jīng)過嚴(yán)格質(zhì)量檢測才可進(jìn)行回輸治療。
楊建民說,目前長海醫(yī)院對CAR-T的使用原則是,當(dāng)其他療法都不起效的時候,再試試CAR-T。
如何監(jiān)管?
為確保安全,監(jiān)管部門該如何監(jiān)管?是作為藥品還是作為醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行監(jiān)管?
國內(nèi)對細(xì)胞免疫治療的監(jiān)管,經(jīng)歷了主管部門從原食藥監(jiān)到原衛(wèi)生部的變動,也經(jīng)歷了監(jiān)管類別從藥品到醫(yī)療技術(shù)的變動。
2003年,原食藥監(jiān)局發(fā)布《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》。2005年底,免疫治療的管轄權(quán)轉(zhuǎn)到原衛(wèi)生部,并且從藥品管理,變?yōu)榕R床技術(shù)管理。
2009年,原衛(wèi)生部公布了《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》,“自體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞)治療技術(shù)”被納入其中。不過,2015年7月,國家衛(wèi)計(jì)委下發(fā)通知,取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批,并發(fā)布《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)(2015版)》目錄,同時廢止了2009年發(fā)布的《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》。“免疫細(xì)胞治療技術(shù)”,并不在限制目錄內(nèi)。
“魏則西事件”,則揭開了國內(nèi)細(xì)胞免疫治療行業(yè)整個產(chǎn)業(yè)鏈內(nèi)缺乏行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),更缺乏監(jiān)管的狀況。
楊建民說,從醫(yī)院的角度,目前主要是通過各自醫(yī)院倫理委員會的審查,術(shù)前告知患者CAR-T治療是臨床試驗(yàn),且不收費(fèi)。
余學(xué)軍建議,根據(jù)CAR-T細(xì)胞免疫治療的流程,國家食藥監(jiān)局和國家衛(wèi)計(jì)委在監(jiān)管上應(yīng)該各司其職、各盡其責(zé)。
CAR-T細(xì)胞免疫治療包括兩大核心環(huán)節(jié):一是用于制備CAR-T細(xì)胞的基因修飾載體的生產(chǎn),即CAR慢病毒載體的生產(chǎn)(具有特殊活性的生物工程產(chǎn)品);二是CAR-T細(xì)胞的制備和應(yīng)用,包括采集患者的免疫細(xì)胞、體外細(xì)胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增和回輸?shù)戎苽浜椭委熯^程(醫(yī)療技術(shù))。
因此,余學(xué)軍說,國家食藥監(jiān)局應(yīng)該對CAR慢病毒載體的生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行備案制,并實(shí)行GMP生產(chǎn)管理認(rèn)證,自覺接受國家食藥監(jiān)局的產(chǎn)品質(zhì)量飛行檢查制度。
同時,應(yīng)該按照衛(wèi)計(jì)委《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)(2015版)》規(guī)定,進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究開展申報(bào)。對未來可應(yīng)用的CART細(xì)胞治療技術(shù),也應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行申報(bào)和審批。
毫無疑問,監(jiān)管的規(guī)范化正在加快行業(yè)洗牌,但對研發(fā)型企業(yè)尤其是有核心技術(shù)儲備的企業(yè),則意味著更多的機(jī)遇。
楊建民說,國家有關(guān)部門正在起草行業(yè)規(guī)定,從草案看規(guī)定非常嚴(yán)格,門檻定的也比較高,把濫竽充數(shù)的企業(yè)踢出去,讓有技術(shù)優(yōu)勢的企業(yè)成長起來。“我希望標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)格越好。任何一種醫(yī)療技術(shù),安全是前提,療效是最終目的。”
余學(xué)軍告訴記者,吉凱基因已經(jīng)投資數(shù)千萬元,在上海張江建立了占地1200平方米、符合國際標(biāo)準(zhǔn)的GMP級CAR慢病毒生產(chǎn)基地,用于CAR-T細(xì)胞臨床治療研究。目前已開發(fā)出多種慢病毒CAR產(chǎn)品,可滿足不同腫瘤治療的CAR-T細(xì)胞制備。
參照美國FDA基因治療相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn),吉凱基因慢病毒CARs載體的生產(chǎn),已完全實(shí)現(xiàn)工業(yè)級工程化生產(chǎn),最高批次生產(chǎn)已突破2000人次的治療規(guī)模。
1.用于18歲以上的慢性乙型肝炎患者。因18歲以后胸腺開始萎縮,細(xì)胞免疫功能減退; 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷??; 3.某些自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等); 4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾??; 5.腫瘤的輔助治療。
健客價: ¥52.91、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病。 5、腫瘤的輔助治療。 (詳見包裝內(nèi)部說明書)
健客價: ¥22本品為免疫刺激劑(immunostimulant),適用于細(xì)胞免疫功能低下患者: 1.呼吸道反復(fù)感染(氣管炎、支氣管炎); 2.耳鼻喉科反復(fù)感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎、咽炎、扁桃體炎); 3.泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染; 4.婦科反復(fù)感染; 可用于預(yù)防感染性期病癥,縮短病程,減輕疾病的嚴(yán)重度,減少反復(fù)發(fā)作次數(shù),也可作為急性感染時抗菌藥物治療的輔助用藥。
健客價: ¥35本品為免疫刺激劑,適用于細(xì)胞免疫功能低下的下列患者: 1.呼吸道反復(fù)感染(氣管炎、支氣管炎); 2.耳鼻喉科反復(fù)感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎、咽炎、扁桃體炎); 3.泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染; 4.婦科反復(fù)感染; 并可用于預(yù)防感染急性期病癥、縮短病程、減輕疾病的嚴(yán)重度、減少反復(fù)發(fā)作的次數(shù)、也可作為急性感染時抗菌藥物治療的輔助用藥。
健客價: ¥1481、用于慢性乙型肝炎患者。 2、各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。 3、某些自身免疫性疾病。 4、各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病。 5、腫瘤的輔助治療。
健客價: ¥35.5本品為免疫增強(qiáng)劑,用于細(xì)胞免疫功能受抑制的患者反復(fù)發(fā)作的上、下呼吸道感染、中耳炎、泌尿系感染和婦科感染。用以減少急性發(fā)作的次數(shù),縮短病程,減輕發(fā)作的程度;也可作為急性感染時抗生素的輔助用藥。
健客價: ¥201.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。(如:兒童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等)。 4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病(如:病毒性肝炎,預(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等)。 5.腫瘤的輔助治療。
健客價: ¥81.51.用于慢性乙型肝炎患者。2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。(如:兒童先天性免疫缺陷病)。3.某些自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等)。4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病(如:病毒性肝炎,預(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等)。5.腫瘤的輔助治療。
健客價: ¥46.91.用于慢性乙型肝炎患者。 2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病(如:兒童先天性免疫缺陷病)。 3.某些自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等)。 4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病(如:病毒性肝炎,預(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等)。 5.腫瘤的輔助治療。
健客價: ¥75調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫。
健客價: ¥168補(bǔ)益精氣,健脾養(yǎng)心。對細(xì)胞免疫功能和血象有一定的保護(hù)作用。用于食管癌、胃癌及原發(fā)性肺癌患者放、化療所致的所陰兩虛、心脾不足證。
健客價: ¥99本品為免疫刺激劑,適用于細(xì)胞免疫功能低下的下列患者: 1.呼吸道反復(fù)感染(氣管炎、支氣管炎); 2.耳鼻喉科反復(fù)感染(鼻炎、鼻竇炎、耳炎、咽炎、扁桃體炎); 3.泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染; 4.婦科反復(fù)感染; 并可用于預(yù)防感染急性期病癥、縮短病程、減輕疾病的嚴(yán)重度、減少反復(fù)發(fā)作的次數(shù)、也可作為急性感染時抗菌藥物治療的輔助用藥。
健客價: ¥189本品為免疫增強(qiáng)劑,適用于細(xì)胞免疫功能低下的臨床患者: 1.上下呼吸道反復(fù)感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎); 2.耳鼻吼科反復(fù)感染(鼻炎、鼻竇炎耳炎、咽炎扁桃體炎); 3.泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染 4.婦科感染 用以減少急性發(fā)作的次數(shù),縮短病程,減輕發(fā)作的程度;本品也可作為急性感染時抗生素的輔助用藥。
健客價: ¥28本品為免疫調(diào)節(jié)劑,適用于: 1.上下呼吸道反復(fù)感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎); 2.耳鼻喉科反復(fù)感染(鼻炎、鼻竇炎、中耳炎); 3.泌尿系統(tǒng)感染; 4.婦科感染; 5.化療后細(xì)胞免疫功能低下的臨床患者。用以減少急性發(fā)作的次數(shù),縮短病程,減輕發(fā)作的程度,本品也可作為急性感染時抗生素的輔助用藥。
健客價: ¥38祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)。有抗炎及抑制細(xì)胞免疫和體液免疫等作用。用于風(fēng)濕熱閼,毒邪阻滯所致的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,腎病綜合癥,白塞氏三聯(lián)癥,麻風(fēng)反應(yīng),自身免疫性肝炎等。
健客價: ¥18祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)。有抗炎及抑制細(xì)胞免疫和體液免疫等作用。用于風(fēng)濕熱閼,毒邪阻滯所致的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,腎病綜合癥,白塞氏三聯(lián)癥,麻風(fēng)反應(yīng),自身免疫性肝炎等。
健客價: ¥21祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)。有抗炎及抑制細(xì)胞免疫和體液免疫等作用。用于風(fēng)濕熱閼,毒邪阻滯所致的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,腎病綜合癥,白塞氏三聯(lián)癥,麻風(fēng)反應(yīng),自身免疫性肝炎等。
健客價: ¥62祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)。有抗炎及抑制細(xì)胞免疫和體液免疫等作用。用于風(fēng)濕熱瘀,毒邪阻滯所致的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,腎病綜合癥,白塞氏三聯(lián)癥, 麻風(fēng)反應(yīng),自身免疫性肝炎等。
健客價: ¥33