藥物性肝損傷（DILI）是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，提高該病的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性仍然是一個(gè)未被滿足的挑戰(zhàn)。FDA的研究人員開(kāi)發(fā)出一種新的工具來(lái)確定藥物性肝損傷（DILI）的風(fēng)險(xiǎn)，旨在幫助臨床醫(yī)生選擇有效的治療藥物。

　　近期，研究人員報(bào)告了Rule-of-2（RO2）模型，發(fā)現(xiàn)口服藥物的親脂性（logP≥3）和每日劑量≥100mg與DILI重大風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；然而，RO2不能評(píng)估DILI的嚴(yán)重度。為了制定一個(gè)定量指標(biāo)，研究人員分析了FDA批準(zhǔn)的口服藥物的每日劑量、logP和活性代謝產(chǎn)物的形成（RM）之間的關(guān)系。

　　“DILI評(píng)分算法的開(kāi)發(fā)，為醫(yī)生評(píng)估口服藥物治療個(gè)體的DILI風(fēng)險(xiǎn)提供了有效的評(píng)估量表，”FDA國(guó)家毒理學(xué)研究中心MinjunChen博士及其同事指出。

　　基于“Rule-of-2（RO2）”模型，Chen及其同事納入了354種FDA批準(zhǔn)的口服藥物的數(shù)據(jù)。單因素、多因素Logistic回歸分析，該算法定義了每日劑量、LogP、RM的相對(duì)貢獻(xiàn)，并研發(fā)臨床DILI風(fēng)險(xiǎn)的定量評(píng)估工具。

　　此外，DILI評(píng)分與DILI風(fēng)險(xiǎn)之間存在明確的相關(guān)關(guān)系，并經(jīng)過(guò)了3項(xiàng)獨(dú)立研究的驗(yàn)證。

　　研究人員研究了藥物每日劑量＜10mg，10mg～100mg之間，≥100mg的DILI。研究記錄了每種藥物的親脂性和活性代謝（RM），每種藥物分為logP＜1，logP為1~3，或logP≥3三種等級(jí)。

　　納入分析的藥物中，117種發(fā)生了RM，然而，其特異性為79%，該特性不足以建立DILI模型。

　　“將RM添加到RO2方程中提高了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，”研究人員寫(xiě)道。研究使用每日劑量≥100mg和logP≥3的特異性為100%（vs96%），敏感性為38%（vs.40%）；

　　當(dāng)1≤logP＜3，每日劑量相同，該模型的預(yù)測(cè)性能良好，特異性增加（97%vs.90%），敏感性類似（19%對(duì)24%）；

　　RM不能提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的情況是每日劑量≥100mg，logP＜1，或每日劑量＜100mg。

　　“考慮到這種模棱兩可，RM單獨(dú)仍能以相當(dāng)高的OR值預(yù)測(cè)DILI，但是特異性有所降低，即便如此，其仍優(yōu)于RO2單獨(dú)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。通過(guò)比較RM和RO2的性能，兩者各有千秋，RO2可以提高特異性，而RM可以提高敏感性。

　　DILI≥7和DILI＜3存在嚴(yán)重不良反應(yīng)。DILI的算法來(lái)源于MELD評(píng)分，并經(jīng)過(guò)了來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究員的LiverTox數(shù)據(jù)庫(kù)的159例病例數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。