斯坦福大學(xué)研究人員正在設(shè)計(jì)（新的）方法，讓計(jì)算機(jī)幫助執(zhí)行一些目前科學(xué)家在研究患者基因組從而診斷疾病時(shí)需要手動(dòng)完成的密集遺傳分析。

　　1997年，當(dāng)ShaylaHaddock出生時(shí)，她的父母立即意識(shí)到有些不對(duì)勁。作為家里的第六個(gè)孩子（共七個(gè)孩子），Shayla的面部特征與眾不同，足部畸形，而且四肢短于正常狀態(tài)，體形小于大多數(shù)新生兒。聽(tīng)力測(cè)試表明她還存在耳聾問(wèn)題。

　　醫(yī)生2012年分析了ShaylaHaddock的基因組，尋找導(dǎo)致其足部畸形、耳聾和四肢短于正常狀態(tài)的原因。雖然初步分析沒(méi)有提供診斷，但2015年的一次重新分析揭示了答案：Shayla罹患的是有一種被稱為Wiedemann-Steiner綜合征的罕見(jiàn)遺傳病。這次重新分析使用了斯坦福大學(xué)新近開(kāi)發(fā)的計(jì)算工具。

　　Shayla的父母，Cheryl和LevkoSiloti，尋找了這些異常的答案，他們憂慮的是：在Cheryl懷孕期間，是否發(fā)生了一些本可以預(yù)防的問(wèn)題而導(dǎo)致Shayla的癥狀？能夠確診并改進(jìn)Shayla的治療方案嗎?如果Shayla的兄弟姐妹們將來(lái)成家立業(yè)，他們的孩子會(huì)面臨相同的疾病風(fēng)險(xiǎn)嗎？

　　“這是一種情感過(guò)山車(chē)”CherylSiloti說(shuō)。多年來(lái)，就Shayla的狀況，醫(yī)生們提出了許多可能的診斷，但醫(yī)學(xué)檢查反復(fù)否定了他們的理論。“醫(yī)生告知我們這些可能性，隨后他們又否定了這些可能‘不，這個(gè)不是答案’”。

　　這個(gè)位于加州斯托克頓市的家庭所面臨的問(wèn)題說(shuō)明了診斷罕見(jiàn)遺傳病的挑戰(zhàn)，也是闡釋斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院（StanfordUniversitySchoolofMedicine）科學(xué)家們?yōu)槭裁丛O(shè)計(jì)新方法以及如何提供幫助的一個(gè)范例。

　　醫(yī)生們和Shayla的父母一樣渴望做出診斷，但他們幾乎得不出任何確切的結(jié)果。2012年8月10日——就在斯坦福西爾·帕卡德兒童醫(yī)院（LucilePackardChildren’sHospitalStanford）的醫(yī)生得出“無(wú)法將Shayla的遺傳模式和癥狀與（任何）一種疾病相匹配”的結(jié)論兩周后——一篇科學(xué)報(bào)告揭示了基因缺陷和一種罕見(jiàn)疾病之間聯(lián)系的新發(fā)現(xiàn)，這篇文章允許醫(yī)生們對(duì)Shayla做出診斷。但在那個(gè)時(shí)候，無(wú)法定期進(jìn)行基因測(cè)試結(jié)果的重新分析，以考慮到新的知識(shí)。Shayla的家人和醫(yī)生們?nèi)匀徊恢浪麄円呀?jīng)可以獲得答案。

　　——遺傳再分析

　　去年，作為一項(xiàng)科學(xué)研究的一部分，Shayla的父母同意對(duì)她的基因組進(jìn)行重新分析。這一次，斯坦福大學(xué)的計(jì)算機(jī)科學(xué)家使用他們開(kāi)發(fā)的新型計(jì)算工具將Shayla的基因序列與科學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行比較。他們發(fā)現(xiàn)了2012年的（那篇）科學(xué)報(bào)告并預(yù)測(cè)Shayla罹患的是一種被稱為Wiedemann-Steiner綜合征（Wiedemann-Steinersyndrome）的罕見(jiàn)遺傳病，預(yù)測(cè)得到了Shayla醫(yī)生的證實(shí)。

　　“每過(guò)一個(gè)月，都會(huì)有更多的全球遺傳多樣性反映在科學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中，每次都會(huì)有更多信息，更容易解釋接下來(lái)看到的（問(wèn)題）”Shayla在帕卡德兒童醫(yī)院的臨床遺傳學(xué)家JonBernstein博士說(shuō)道。JonBernstein博士是7月21日在線發(fā)表于《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)》（GeneticsinMedicine）的新報(bào)告的作者。研究中10%的患者——包括Shayla在內(nèi)的4人，在首次遺傳分析（平均于20個(gè)月之前進(jìn)行）后沒(méi)有獲得診斷——基于最近的發(fā)現(xiàn)而被診斷為不同的罕見(jiàn)疾病。

　　這些“近在咫尺的遺漏”凸顯了精準(zhǔn)健康領(lǐng)域中的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)：雖然獲得個(gè)人基因序列的速度、成本和工作量近年來(lái)急劇下降，但訓(xùn)練有素的專家依然需要工作大約20到40個(gè)小時(shí)來(lái)將患者的罕見(jiàn)突變與可能揭示診斷結(jié)果的科學(xué)文獻(xiàn)信息相匹配。在疑似罹患罕見(jiàn)遺傳病的患者中，75%無(wú)法在首次DNA分析后獲得診斷。不過(guò)，知識(shí)庫(kù)正在快速增長(zhǎng)，研究人員每年都會(huì)發(fā)現(xiàn)大約250種遺傳病的原因，同時(shí)找到9200個(gè)特定基因病因與已知疾病之間的關(guān)聯(lián)。

　　——太多需要手動(dòng)診斷

　　“我們的研究表明，由于存在穩(wěn)定的發(fā)現(xiàn)率，因此對(duì)患者基因測(cè)試結(jié)果進(jìn)行重新分析是有用的”Bernstein說(shuō)道。Bernstein同時(shí)是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兒科學(xué)副教授。

　　“但是我們沒(méi)有足夠的人力資源，無(wú)法像臨床醫(yī)生和科學(xué)家們過(guò)去所做的那樣來(lái)繼續(xù)所有的手動(dòng)分析”該研究資深作者，發(fā)育生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和兒科學(xué)副教授GillBejerano博士說(shuō)道。

　　Bejerano領(lǐng)導(dǎo)的計(jì)算機(jī)科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了新研究中使用的自動(dòng)化方法。數(shù)百萬(wàn)美國(guó)人可能罹患某種形式的罕見(jiàn)遺傳病，他指出——對(duì)于手動(dòng)診斷而言太多了。“我們團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，相對(duì)于在每位患者的分析中繼續(xù)投入數(shù)十個(gè)小時(shí)，更有意義的是將時(shí)間用于構(gòu)建能夠幫助我們完成大量工作的計(jì)算機(jī)科學(xué)工具”他說(shuō)道。

　　在新的研究中，這些科學(xué)家測(cè)試了將未確診患者基因組與現(xiàn)有基因數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行自動(dòng)對(duì)比（的方法）能否加速診斷。結(jié)果表明這種方法有效。

　　“基因組根本上是一種程序語(yǔ)言”Bejerano說(shuō)，“我們確實(shí)想使用機(jī)器學(xué)習(xí)和其他方法來(lái)構(gòu)建計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，將盡可能少的工作留給人類專家。在這些工作中，電腦不如人類，但我們認(rèn)為我們能夠通過(guò)計(jì)算機(jī)處理這種方法中80%到90%的工作，并在循環(huán)過(guò)程中為人類節(jié)省大量的時(shí)間。”

　　——對(duì)比患者和父母的基因

　　Bernstein和Bejerano表示，新研究的另一項(xiàng)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是：將患者的基因序列和父母的基因序列進(jìn)行對(duì)比，能夠極大地加快診斷過(guò)程。這種對(duì)比有助于發(fā)現(xiàn)父母不攜帶而在患者中發(fā)生的新致病突變。“如果（患者）父母的數(shù)據(jù)擺在你的面前，這些（發(fā)現(xiàn)）就會(huì)更容易地顯現(xiàn)。”Bernstein說(shuō)道。

　　在Shayla的病例中，她的診斷為家人帶來(lái)了他們一直尋求的答案。她的致病性突變不是從父母那里遺傳的，而是自然發(fā)生的。這不是可預(yù)防的問(wèn)題，也不會(huì)影響她兄弟姐妹們的孩子。“知道這些，真的讓我們長(zhǎng)長(zhǎng)地舒了一口氣”Siloti說(shuō)道。

　　診斷也幫助Silotis找到了其他擁有同樣患兒的家庭。他們?cè)贔acebook群組分享故事，而且感覺(jué)他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了支持和群體的新意義。“我們一直相信知識(shí)就是力量”Siloti說(shuō)，“得到答案的感覺(jué)真好，特別是在經(jīng)歷長(zhǎng)時(shí)間的尋找之后。”

　　這項(xiàng)新的研究由斯坦福大學(xué)兒科學(xué)系、斯坦福發(fā)現(xiàn)基金、國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局和國(guó)家衛(wèi)生研究院（U01MH105949）資助。共同領(lǐng)導(dǎo)作者是研究科學(xué)家AaronWenger博士和HarendraGuturu博士。

　　為什么難以診斷罕見(jiàn)遺傳病，下面的數(shù)據(jù)能夠帶來(lái)啟示：

　　1.人類基因組的大?。?0億個(gè)堿基。堿基是構(gòu)成我們基因和控制基因的基因組區(qū)域的“單詞”中的單個(gè)“字母”；

　　2.罹患某種形式罕見(jiàn)遺傳病的美國(guó)人的數(shù)量估計(jì)為：2500萬(wàn)；

　　3.每年新識(shí)別出原因的單基因疾病數(shù)量：250；

　　4.每年新識(shí)別的與現(xiàn)有疾病相關(guān)聯(lián)的基因改變的數(shù)量：9200；

　　5.在懷疑罕見(jiàn)遺傳病時(shí)，分析個(gè)人基因信息所需的時(shí)間：20到40小時(shí)；

　　6.疑似罕見(jiàn)單基因疾病患者中首次基因測(cè)序就能獲得診斷的比例：25%；

　　7.為了幫助未確診患者匹配新發(fā)現(xiàn)而進(jìn)行重新分析的典型頻率：一直很少，但得益于新的自動(dòng)化基因分析技術(shù)，有望變得更為常見(jiàn)。