今天美國(guó)生物技術(shù)公司TokaiPharmaceuticals去勢(shì)抵抗前列腺癌藥物Galeterone的一個(gè)叫做Armor3-SV三期臨床因療效被數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)提前終止。這個(gè)臨床試驗(yàn)比較Galeterone與阿斯特拉/Medivation的雄激素受體拮抗劑Xtandi對(duì)轉(zhuǎn)移前列腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期的改善，結(jié)果Galeterone未能顯示能超過Xtandi，試驗(yàn)因此被終止。Galeterone是Tokai唯一在臨床階段的資產(chǎn)，所以這個(gè)失敗令Tokai股票暴跌80%到1.1美元。Tokai兩年前上市時(shí)股價(jià)為15美元。

　　現(xiàn)在去勢(shì)抵抗前列腺癌的治療依靠Zytiga（強(qiáng)生）和Xtandi（阿斯特拉/Medivation），前者是Cyp17抑制劑后者是雄激素受體拮抗劑。Galeterone不僅具有這兩個(gè)靶點(diǎn)的活性，而且還可以在較高濃度（約1uM）誘導(dǎo)雄激素受體降解。有機(jī)理研究顯示Galeterone可以抑制去泛素酶，因而可以增加泛素化雄激素受體，加速降解。最近有一個(gè)叫做Protac的技術(shù)可以把E3連接酶帶到目標(biāo)蛋白附近而加速其泛素化和降解，從而可以確證新穎靶點(diǎn)在疾病治療中的作用。這種Protac偶聯(lián)物理論上也可以作為藥物，但現(xiàn)在還處在非常早期的研究階段。

　　這個(gè)Armor3-SV是第一個(gè)根據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)設(shè)計(jì)的前列腺癌三期臨床試驗(yàn)，因?yàn)樗麄兪褂昧薗iagen開發(fā)的AR-V7檢測(cè)試劑作為招募病人標(biāo)準(zhǔn)。AR-V7是最常見的雄激素受體變異，因?yàn)槿笔端蛋白而活性更高。這種變異在原發(fā)前列腺癌比例不大（約20%），所以原來(lái)Tokai并未專門針對(duì)這類病人。但在Tokai二期臨床開始后有研究發(fā)現(xiàn)Xtandi和Zytiga復(fù)發(fā)病人AR-7變異較多（50-70%），Tokai回頭看其二期87個(gè)病人中有AR-V7變異的6個(gè)病人確實(shí)PSA降低顯著（>50%），因此改變了方向。這種先帶槍后畫靶子是個(gè)非常危險(xiǎn)的策略，所以很多業(yè)界人士一直不看好Armor3-SV。但是今天的事情發(fā)生后Tokai還準(zhǔn)備繼續(xù)兩個(gè)復(fù)發(fā)前列腺癌的二期臨床試驗(yàn)。

　　雖然Galeterone二期臨床的PSA療效有作弊嫌疑，但在臨床前實(shí)驗(yàn)中Galeterone確實(shí)顯示比Xtandi更有效地阻斷AR-V7細(xì)胞雄激素信號(hào)通路，但是這未能轉(zhuǎn)化成病人最關(guān)心的療效。這個(gè)試驗(yàn)只有148人，和當(dāng)年Xtandi和Zytiga的千人以上試驗(yàn)人數(shù)比也差很多。而這個(gè)試驗(yàn)不是和安慰劑而是和Xtandi比較，即使真好于Xtandi也要更多人數(shù)才能看到。另外FDA在此之前也表示了對(duì)PFS作為試驗(yàn)終點(diǎn)的懷疑。所以Galeterone離上市掙錢差的不止一個(gè)Armor3-SV。