前言

　　2016年5月，阿斯利康報道其開發(fā)的哮喘藥物Benralizumab在兩項3期臨床中達到首要終點，證實其可以延緩重度嗜酸性粒細胞哮喘的疾病進展。

　　Benralizumab是靶向IL-5受體的單抗藥物，可以直接消耗嗜酸粒細胞，因此相比單抗藥物的競品，可能給患者帶來更好的臨床獲益。阿斯利康計劃使用這些臨床數(shù)據(jù)在2016年下半年向美國和歐盟申報上市。一旦成功獲批，Benralizumab將成為阿斯利康進軍重度哮喘市場的敲門磚，部分分析師認為重度哮喘市場規(guī)模有望超過70億美金/年。根據(jù)湯森路透Cortellis競爭情報數(shù)據(jù)庫預(yù)測，到2021年Benralizumab的銷售額可達4.665億美金。

　　Benralizumab：

　　耗竭嗜酸性粒細胞的抗-IL-5受體單抗

　　近期披露的III期結(jié)果顯示，與安慰劑相比，benralizumab可顯著降低患者的年哮喘惡化率。作為Benralizumab的III期臨床試驗CALIMA的PI，來自VancouverCoasta健康研究所心肺健康中心的主任MarkFitzGerald教授認為：“對于特定的患者，benralizumab的抗嗜酸性粒細胞功能可以給那些由嗜酸性粒細胞炎癥引發(fā)的哮喘病人帶來獲益”。Benralizumab的兩項注冊III期臨床試驗CALIMA試驗和SIROCCO試驗（隸屬阿斯利康WINDWARD項目），入組了2511名經(jīng)高劑量吸入性皮質(zhì)類固醇及長效β2激動劑治療后病情仍無法控制的重度哮喘患者，用以評估benralizumab作為添加治療的療效。CALIMA試驗和SIROCCO試驗的完整數(shù)據(jù)將在年內(nèi)的學(xué)術(shù)會議上公布。

　　在一項臨床2b的試驗中，benralizumab可以顯著性降低病情仍無法控制的嚴重哮喘患者的惡化，和安慰劑對比降低40-70%，并可增強肺功能和改善哮喘癥狀。嗜酸性粒細胞計數(shù)也顯示出與benralizumab降低哮喘惡化的預(yù)測相關(guān)性。在一項隨機的2期臨床中，入組了110例哮喘急性加重需要入院治療的患者，benralizumab與安慰劑相比可以延緩49%的疾病進展，并降低60%因哮喘加重的住院率。在另一項13例嗜酸性哮喘成人患者的1期臨床中，該藥物可以降低呼吸道粘膜和唾液的嗜酸性細胞計數(shù)，并降低骨髓和外周血的嗜酸性細胞計數(shù)。

　　Benralizumab

　　在重度哮喘藥物市場的競爭態(tài)勢

　　Benralizumab在重度哮喘市場上面臨的主要競爭者為GSK的Nucala(mepolizumab)和梯瓦的Cinqair(reslizumab)。Nucala是首個上市的作用于IL-5細胞因子并抑制嗜酸性細胞活性的單抗。在3期臨床SIRIUS和MENSA中，Nucala可以將患者的哮喘惡化程度降低32-53%，Nucala在2015年底在美國獲益用于嗜酸性哮喘維持治療的添加治療，隨后在2016年初在歐盟獲批用于重度復(fù)發(fā)性嗜酸性哮喘的添加治療。在2016年3月，在日本獲批用于治療標準療法治療無效的復(fù)發(fā)性支氣管哮喘。Cortellis預(yù)測Nucala在2020年將達到峰值銷售9.28億美元。

　　Cinqair(reslizumab；梯瓦)是第二個獲批進入重度哮喘市場的IL-5單抗。在2個三期臨床3082和3083中，在嗜酸性哮喘患者治療52周后，Cinqair與安慰劑相比顯著降低哮喘患者的惡化程度分別達50%和59%。Cinqair于2016年4月在美國上市，用于重度嗜酸性哮喘維持治療的添加治療，目前在歐盟審評中，申報適應(yīng)癥為未能良好控制的嗜酸性細胞升高的哮喘。Cortellis預(yù)測Cinqair在2021年銷售額達3.69億美元。

　　BenralizumabvsNucala和Cinqair

　　與Nucala和Cinqair相比，Benralizumab的優(yōu)勢在于，它作用于IL-5受體而不是IL-5受體的配體，它消除嗜酸性細胞而不是使之失活，因此會帶來更好的臨床療效。然而Nucala在較低嗜酸性細胞基線水平的患者中也有療效(>/=150ug/l，vsbenralizumab>/=300ug/l)，因此適用人群更廣。

　　用藥的便利性和給藥頻率也是IL-5單抗之間重要的區(qū)分指標。Benralizumab和Nucala都是皮下注射給藥，但Nucala在給藥之前需要醫(yī)生對對冰凍干燥粉進行重建，而benralizumab使用的是預(yù)充針，在家就可以完成注射給藥。Cinqair的便利性更低，需要在醫(yī)院完成20-50分鐘的靜脈注射。目前，梯瓦正在開發(fā)Cinqair的皮下給藥劑型以提高該藥物的市場地位，計劃在2017年下半年申報。就給藥次數(shù)而言，benralizumab每兩月給藥一次，而Cinqair和Nucala都是每個月給藥一次。

　　結(jié)論

　　隨著兩項3期臨床CALIMA和SIROCCO的頂層數(shù)據(jù)的公布，阿斯利康目前在抗IL-5受體單抗benralizumab在治療重度嗜酸性哮喘市場引起了廣泛的關(guān)注。盡管已上市藥物Cinqair和Nucala已經(jīng)在市場上樹立了一定的地位，benralizumab與眾不同的機制，通過耗竭嗜酸性細胞而不是使之失活使該藥物在臨床療效上展示出了區(qū)分優(yōu)勢。另外，更加便利的給藥方式和低頻的給藥次數(shù)，使其與Cinqair和Nucala兩藥物更顯優(yōu)勢。如果能夠成功上市，該藥物將幫助阿斯利康在重度哮喘市場樹立不錯的市場地位。